溶瘤腺病毒装上“新武器”，为胰腺癌患者带来新希望
溶瘤腺病毒装上“新武器”，为胰腺癌患者带来新希望的核心信息是什么？
胰腺癌是一种恶性程度较高的消化道肿瘤，具有高度黏连性、免疫抑制性、缺氧性、化疗耐药性和转移能力，尽管近年来针对胰腺癌的治疗模式取得了较大进展，但5年生存率仍低于10%。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然显著改善了不同类型肿瘤患者的预后，但对胰腺癌的治疗效果并不理想，目前以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）为靶点的ICIs仅让少...
胰腺癌是一种恶性程度较高的消化道肿瘤，具有高度黏连性、免疫抑制性、缺氧性、化疗耐药性和转移能力，尽管近年来针对胰腺癌的治疗模式取得了较大进展，但5年生存率仍低于10%。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然显著改善了不同类型肿瘤患者的预后，但对胰腺癌的治疗效果并不理想，目前以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）为靶点的ICIs仅让少数错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）的胰腺癌患者获益。因此迫切需要开发更为有效的治疗策略，以克服胰腺癌复杂的肿瘤微环境（TME）带来的多方面挑战。 属于「Onco前沿」分类。 关键词：胰腺癌。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然显著改善了不同类型肿瘤患者的预后，但对胰腺癌的治疗效果并不理想，目前以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）为靶点的ICIs仅让少数错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）的胰腺癌患者获益。因此迫切需要开发更为有效的治疗策略，以克服胰腺癌复杂的肿瘤微环境（TME）带来的多方面挑战。溶瘤病毒（OV） 具有癌症特异性细胞病理效应、治疗性基因表达和免疫反应，是克服胰腺癌TME挑战具有前景的候选药物。迄今为止，已有四种不同类型的OVs[单纯疱疹病毒、腺病毒（Ad）、呼肠孤病毒和细小病毒]在专门针对胰腺癌患者的临床试验中进行了探索，其中，Ads在临床试验中的评估最为广泛。
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
发布于2024-05-29。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「溶瘤腺病毒装上“新武器”，为胰腺癌患者带来新希望」主题，涉及胰腺癌等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：PD-1即程序性死亡受体-1（Programmed Cell Death Protein 1），免疫检查点分子；PD-L1即程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1），肿瘤免疫逃逸关键分子；TNF即肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor），炎症关键介质；ADC即抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate），由抗体、连接子和细胞毒性药物组成。。研究结果表明，降解肿瘤ECM可显著改善oAds在整个肿瘤组织中的分布，并使吉西他滨耐药的胰腺肿瘤对吉西他滨治疗敏感。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用临床试验和基因组学研究设计。
关键词：
胰腺癌是一种恶性程度较高的消化道肿瘤，具有高度黏连性、免疫抑制性、缺氧性、化疗耐药性和转移能力，尽管近年来针对胰腺癌的治疗模式取得了较大进展，但5年生存率仍低于10%。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然显著改善了不同类型肿瘤患者的预后，但对胰腺癌的治疗效果并不理想，目前以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）为靶点的ICIs仅让少数错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）的胰腺癌患者获益。因此迫切需要开发更为有效的治疗策略，以克服胰腺癌复杂的肿瘤微环境（TME）带来的多方面挑战。
溶瘤病毒（OV）具有癌症特异性细胞病理效应、治疗性基因表达和免疫反应，是克服胰腺癌TME挑战具有前景的候选药物。迄今为止，已有四种不同类型的OVs[单纯疱疹病毒、腺病毒（Ad）、呼肠孤病毒和细小病毒]在专门针对胰腺癌患者的临床试验中进行了探索，其中，Ads在临床试验中的评估最为广泛。
使用癌症治疗基因“武装”溶瘤腺病毒（OAds）是一种很有前景的策略，可以增强病毒的治疗效果，病毒的优先复制会导致这些基因产物以特异性的方式呈指数扩增。由于治疗性基因的扩增依赖于病毒复制，具有足够癌症特异性的oAds会在病毒无法复制的正常细胞中诱导有限的脱靶治疗基因表达。此外，使用不同类型的治疗性基因“武装”oAds可能是重编程胰腺癌恶劣肿瘤微环境的有效策略，这些基因产物可以发挥新的或辅助性的生物学功能。此外，oAds联合放疗、化疗或免疫治疗的组合策略也在积极探索中。
策略一：诱导胰腺癌细胞凋亡
凋亡诱导基因或肿瘤抑制基因被广泛采用作为oAds的治疗性基因，例如，oAds诱导的功能p53（一种诱导细胞周期停滞、衰老和凋亡的肿瘤抑制基因）的表达被证明有利于p53信号通路功能失调胰腺癌的治疗。肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体（TRAIL）是TNF超家族的成员之一，也被用作OVs疗法的促凋亡治疗性基因。表达TRAIL的oAds通过携带额外治疗基因或与化疗药物联合使用，作为胰腺癌的诱导凋亡策略已被广泛研究。总之，oAds表达的促凋亡基因可通过不同于病毒固有细胞溶解活性的凋亡机制，有效杀伤胰腺癌细胞。
自杀基因是一种表达生物分子的基因，可以将无活性、无毒性的药物前体转化为具有活性和细胞毒性的代谢物，是诱导胰腺癌细胞死亡的另一种有前景的策略。oAds介导的这些自杀基因的表达可诱导肿瘤细胞中的自杀基因优先于正常细胞的过表达，因为治疗性基因产物的指数扩增需要依赖病毒的特异性复制能力。
策略二：克服胰腺癌结缔组织增生
胰腺癌的特征是具有致密的促结缔组织增生性间质和大量的细胞外基质（ECM），作为一种病理屏障，阻止免疫细胞和癌症治疗药物的渗透，以及OVs在胰腺肿瘤中的扩散。近年来，一些研究提供了有力证据，证实了ECM的降解或重排有利于药物扩散。
松弛素（RLX）：是妊娠期间释放的一种多肽类激素，相关研究通过oAds表达松弛素首次证实了OVs疗法用于降解肿瘤ECM的可行性。研究结果表明，降解肿瘤ECM可显著改善oAds在整个肿瘤组织中的分布，并使吉西他滨耐药的胰腺肿瘤对吉西他滨治疗敏感。值得注意的是，通过表达RLX，oAds介导的肿瘤ECM降解被证实可改善其他癌症治疗药物（如曲妥珠单抗、ICIs和多柔比星）在胰腺肿瘤内的渗透、积累和分布，这可能有助于增强吉西他滨难治性胰腺癌对化疗的敏感性。
核心蛋白聚糖（Decorin，DCN）：在过去的二十年中，可拮抗转化生长因子-β（TGF-β）活性的DCN作为oAds的治疗性基因也被广泛研究。具体而言，表达DCN的oAds被证实可有效降低ECM成分（如胶原I/III、弹性蛋白和纤连蛋白）的表达水平，并能有效诱导胰腺异种移植肿瘤和患者源性肿瘤外植体的凋亡。在随后的研究中，通过在病毒中加入Wnt诱饵受体作为第二治疗基因来抑制Wnt/β-catenin信号通路（oAd/DCN/LRP），进一步增强了表达DCN的oAds对胰腺肿瘤的效力。
透明质酸：是ECM的成分之一，众所周知，透明质酸会通过使肿瘤组织硬化，促进侵袭和耐药性，从而加速胰腺癌的恶性进展。因此，降解透明质酸的透明质酸酶也被探索作为诱导ECM降解、减轻胰腺肿瘤硬化程度的治疗性基因。
策略三：克服胰腺癌免疫抑制
胰腺癌的免疫抑制特征，如瘤内肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）计数低、肿瘤组织中免疫抑制细胞浸润水平高等，对于免疫治疗策略的开发提出了重大挑战；此外，TME致密的ECM层也是阻止免疫细胞浸润的物理屏障。由于这些局限性，开发针对免疫“冷”肿瘤的新型治疗策略是肿瘤免疫治疗领域备受关注的课题。
与其他OVs一样，oAds被认为是一种很有前景的治疗策略。oAds具有固有免疫原性，通过产生病原体相关分子模式（分别为DAMP和PAMP）来诱导促炎反应，并且病毒诱导的肿瘤细胞溶解会导致肿瘤相关抗原的产生，这些抗原可被抗原呈递细胞[如树突状细胞（DC）]识别，从而诱导对癌症的适应性免疫。重要的是，oAds可以通过赋予病毒免疫刺激治疗基因（如细胞因子和趋化因子），协同增强抗肿瘤免疫应答。
粒细胞-集落刺激因子（GM-CSF）是目前临床上应用最多的细胞因子，已被整合到多种OVs的基因组中，在临床前研究中显示出一定程度的治疗效力。白细胞介素-12（IL-12）是一个多功能细胞因子，能激活天然免疫和适应性免疫，是抗肿瘤Th1型免疫的主要协调者，也被用于“武装”OVs。此外，其他细胞因子如白细胞介素-2（IL-2）、干扰素（IFN）、TNF等也都被用于OVs治疗的相关研究中。
尽管胰腺癌复杂的TME给药物开发带来了很多障碍，但在过去十年中，研究者仍然对oAds进行了广泛地优化改造，以提高其对胰腺癌的有效性。去除结缔组织增生和免疫抑制可以提高其他胰腺癌治疗手段的疗效，针对oAds联合治疗方案的研究已经取得了令人鼓舞的疗效。目前，一些创新性免疫疗法如双特异性抗体、核糖核酸新抗原疫苗、抗体-药物偶联物（ADC）和toll样受体激动剂等，在胰腺癌的治疗中都显示出较好的疗效，oAds与这些创新免疫疗法的联合应用值得深入研究。
参考文献：
A-Rum Yoon, et al. Cancer Lett. 2023 Nov 28:579:216456.
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本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：PD-1即程序性死亡受体-1（Programmed Cell Death Protein 1），免疫检查点分子；PD-L1即程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1），肿瘤免疫逃逸关键分子；TNF即肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor），炎症关键介质；ADC即抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate），由抗体、连接子和细胞毒性药物组成。
本文研究方法与设计类型
本研究采用临床试验和基因组学研究设计。
本文临床背景与意义
本文属于胰腺癌等医学领域。研究结果表明，降解肿瘤ECM可显著改善oAds在整个肿瘤组织中的分布，并使吉西他滨耐药的胰腺肿瘤对吉西他滨治疗敏感。。
引用格式：溶瘤腺病毒装上“新武器”，为胰腺癌患者带来新希望. 发布日期：2024-05-29. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/889
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