2024 ELCC｜SMARCA4失活通过诱导TGF-β信号转导驱动STK11/KEAP1共突变肺腺癌的侵袭性

欧洲肺癌大会（ELCC）是肺癌领域的重要国际学术会议之一，致力于促进科学发展、传播教育和提高全世界肺癌专家的临床实践。2024  ELCC已在捷克布拉格召开。

本次大会上，一项研究描述了在STK11/KEAP1突变的肺腺癌（LUAD）中SMARCA4缺失的影响。【ONCO前沿】特此整理最新摘要资讯，邀您共读本期研究数据。

摘要号：228P

研究背景

尽管靶向药物的不断开发改善了LUAD患者的预后，但驱动基因内部的异质性是患者对靶向治疗产生不同反应的基础，极大地影响了患者的生存期。SMARCA4、STK11和KEAP1基因突变共同发生预示着LUAD患者的预后极差。

研究方法

在此，研究人员通过对临床标本和同源临床前模型进行多组学分析，然后在体外和体内进行功能验证，描述了在STK11/KEAP1突变的LUAD中SMARCA4缺失的影响。

研究结果

对MSK-LUAD队列（N=5049）进行的临床分析证实，SSK肿瘤患者的预后明显较差，转移率也有所增加。该队列中一部分患者（N=49）肿瘤细胞的转录组分析显示，参与上皮-间充质转化（EMT）和转移以及TGF-β信号转导的基因上调，特别是在SSK肿瘤中。

为了进一步研究这些差异，研究人员设计了SMARCA4基因敲除（KO）、SK双KO和SSK三KO的同源LUAD细胞系模型。这些模型的多组学特征显示，在SSK-KO模型中，转移和干细胞相关通路以及TGF-β信号通路出现上调，这与我们的临床转录组数据一致。

与这些结果相一致的是，功能研究显示，体外SSK模型的EMT标记表达、迁移/侵袭和集落形成能力均有所提高，而使用TGF-β抑制剂SB-431542治疗则可恢复这些能力。值得注意的是，TGF-β信号的药理抑制使SSK细胞对用于治疗LUAD的不同疗法（如KRAS抑制剂Sotorasib和顺铂等）敏感。

研究结论

在STK11/KEAP1失活的LUAD中，SMARCA4失活上调TGF-β信号，从而诱导侵袭性表型。药物抑制不仅能抑制这种表型，还能使其对细胞毒性或靶向治疗变得敏感。这些结果从机理上揭示了SSK突变LUAD的侵袭性，并指出TGF-β信号转导在治疗中的易感性。