临研Talk｜解码临床研究：常见方法与优化策略深探

从研究的方法出发，临床研究可分为原始研究和二次研究。

原始研究是指研究人员基于临床研究目的，从研究人群中直接获得的第一手数据，进行统计分析后，总结得出的结果。原始研究的特点是研究者直接参与数据的收集和分析，结果具有创新性和原创性。

原始研究按研究时是否有设计干预因素，可分为观察性研究和实验性研究。

观察性研究是指在无任何干预措施的自然状态下，对研究对象的特征进行观察和记录。可以分为描述性研究和分析性研究。

描述性研究不设立对照组，仅对疾病的特点、预后等进行描述，包括横断面研究、病例报告和病例系列。

1.1.1 横断面研究（cross-sectional study）：

对某一特定时间点或时间段内的的特定范围内人群中的疾病或健康状况和有关暴露因素的分布状况的资料收集、描述，以了解研究对象的现状和分布特征。

横断面研究的特点主要体现在以下几个方面：

∙ 易于实施：横断面研究设计相对简单，能迅速收集数据，对研究对象的干预较小。

∙ 代表性好：若设计规范，研究对象具有代表性，那么研究结果能够较好地反映目标人群的实际情况。

∙ 可观察多种疾病和因素：一次横断面研究可以观察多种疾病或事件的发生状况，以及多种与疾病相关的因素，为研究者提供丰富的信息。

然而，横断面研究也存在一些局限性：

∙ 不能确定因果关系：由于横断面研究是在某一特定时间点进行的，它只能提供疾病或健康状况与相关因素的关联信息，而不能确定这些因素与疾病之间的因果关系，因此横断面研究常常被用来建立临床现象之间的因果关系假设。

∙ 人力物力投入大：若进行大规模横断面调查，需要投入大量的人力物力资源。

1.1.2 病例报告（Case Report）及病例系列（Case Series）：

对单个或多个研究对象进行详细的描述和展示，以了解研究对象的现象和特征。

分析性研究设置对照组，通过对比分析研究病因和因果关系，展开影响因素分析，一定程度上揭示暴露与效应之间的因果关系，即疾病与潜在危险因素之间的关系。分析性研究包含病例对照研究和队列研究。

1.2.1 病例对照研究（case-control study）：

是一种回顾性研究，通过比较患病者（病例组）和非患病者（对照组）的暴露史，来寻找疾病可能的危险因素及关联程度大小。

病例对照研究的特点主要包括：

∙ 高效性：病例对照研究能够在相对较短的时间内收集大量数据，因为研究人员可以选择一组病例及其相应的对照组，而无需等待疾病的自然发生。这种高效性使得研究能够迅速进行，并快速获得初步结果。

∙ 成本效益：相较于其他观察性研究设计，病例对照研究通常更为经济实惠。研究人员只需收集病例和对照组的相关数据，而无需对整个人群进行监测，从而降低了研究成本。

∙ 适用性广泛：病例对照研究不仅适用于罕见疾病的研究，同样也可用于研究各种疾病和健康问题，包括慢性病、传染病和遗传性疾病等。这种广泛的适用性使得病例对照研究成为一种非常灵活和实用的研究方法。

∙ 伦理考量较少：相较于某些实验性研究，病例对照研究通常不涉及对研究对象的直接干预，因此伦理问题相对较少。这使得病例对照研究在某些情况下成为更为可行的选择。

然而，病例对照研究也存在一些局限性：

∙ 不适于研究低暴露比例的因素：当人群中暴露于某因素的比例很低时，病例对照研究需要较大的样本量才能得出有意义的结果。

∙ 选择偏倚：在选择研究对象时，难以完全避免选择偏倚，这可能对研究结果产生影响。

∙ 时间先后难以判断：暴露与疾病的时间顺序在病例对照研究中往往难以准确判断，这可能导致对因果关系的误解。

∙ 回忆偏倚：获取既往信息时，由于研究对象可能存在的记忆不准确或遗忘，可能导致回忆偏倚。

1.2.2 队列研究（Cohort Study）：

是一种由“因”到“果”的观察性研究方法，它通过将特定人群按照是否暴露于某可疑因素或暴露程度的不同分为不同的亚组，追踪观察亚组成员结局（如疾病）的发生情况。通过比较组间结局发生率的差异，从而判定暴露因素与结局有无因果关联及关联程度的大小。队列研究的设计类型多样，包括前瞻性，回顾性或者双向性队列研究。 

① 前瞻性队列研究：是队列研究的基本形式。前瞻性队列研究是指观察时间从现在开始，追踪观察到将来某个时间，了解其发病或死亡情况，以确定某暴露因素与疾病的关系，即从因追踪观察到果。

② 回顾性队列研究：又称为历史性队列研究。是指以过去某个时间为起点，收集基线和暴露资料，以当时人群对研究因素的暴露情况将其分为暴露组和非暴露组，追踪观察到现在发病或死亡的结局情况，以研究暴露与疾病的关系。尽管收集暴露与结局资料的方法是回顾性的，但其性质仍是从“因”到“果”的研究方法。其特点是研究开始时暴露和疾病（死亡）均已发生，因此无需随访。

③ 双向性队列研究：也称混合性队列研究，即在回顾性队列研究的基础上，继续前瞻性观察到将来某个时间。它是前瞻性队列研究和回顾性队列研究方法的结合，兼有两者优点，并在一定程度上弥补了相互的不足。在进行回顾性队列研究的过程中，如果从暴露到现在不能达到观察结果所需的时间，还需继续观察，则可选用双向性队列研究。

实验性研究是一种人为干预的研究方法，研究者通过对研究对象的某种处理或干预，来观察这种干预对研究对象产生的影响，可分为随机对照试验和非随机对照试验。 

随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）是实验性研究的经典设计，通过将研究对象随机分配至实验组和对照组，对实验组进行特定干预，对照组接受安慰剂或常规治疗，以比较两组之间的差异。随机对照试验主要用于评估干预措施（如治疗方法、药物治疗等）的有效性和安全性。

随机对照试验的优点主要体现在以下几个方面：

∙ 试验对象明确：对被研究的对象有明确的诊断，有严格的纳入标准及排除标准，这有利于重复验证。

∙ 结果客观真实：由于使用了盲法观察和分析试验结果，使得结果更加客观和真实。

∙ 有效性强：这种设计能够最大程度地避免临床试验设计、实施中可能出现的各种偏倚，平衡混杂因素，提高统计学检验的有效性，因此被公认为评价干预措施的金标准。

然而，随机对照试验也存在一些局限性：

∙ 道德和伦理：在某些情况下，随机对照试验可能涉及伦理和道德问题。例如，在测试药物的效果时，如果对照组使用安慰剂，不能得到常规治疗，可能会带来伦理上的困扰。因此，近年来推荐不使用安慰剂，而采用标准治疗方案作为对照组，保障患者权益。但需要确保标准治疗方案的选择具有代表性和广泛接受度，同时还需要考虑到不同患者群体的差异性和临床实践的多样性，以便更全面地评估新药或新治疗方法的疗效和安全性。

∙ 可行性与成本：随机对照试验通常需要大规模的样本、长期的跟踪和高昂的经济投入，这增加了研究的成本和难度，可能会限制其可行性。

非随机对照试验，研究对象的分组并非通过随机化过程来确定，而是基于研究者的判断、患者的选择或其他非随机化的方式分配到实验组或对照组。这种实验设计常用于比较不同干预措施的效果，特别是在无法进行随机对照试验的情况下。

非随机对照试验的优点特征主要有以下几点：

∙ 灵活性和可行性：非随机对照试验在分组上更为灵活，可以基于实际情境和研究需求进行分配，因此在某些特定情境下具有较高的可行性。

∙ 成本较低：与随机对照试验相比，非随机对照试验通常不需要大量的随机化过程和复杂的统计分析，因此在资源和成本方面更为经济。

然而，非随机对照试验也存在一些局限性：

∙ 选择偏误：由于是非随机分组，可能存在实验组和对照组在关键变量上的差异，这种差异可能源于研究者的主观选择或患者的主观选择，从而影响结果的可靠性。

∙ 论证强度较低：与随机对照试验相比，非随机对照试验的论证强度通常较低，因为其结果的可靠性和有效性可能受到多种因素的影响。

文献综述（Literature Review）对已有的文献资料进行整理、分析和评述，帮助研究者了解某一领域的研究现状和发展趋势。

系统综述（systematic review）特别是Meta分析，对多个独立研究的结果进行统计学合并和分析，帮助研究者评估某种干预措施的效果，或者寻找疾病发生、发展的规律和影响因素。

临床研究是医学领域不可或缺的重要组成部分，它通过多样化的研究方法为我们揭示疾病的奥秘，为防治策略的制定提供坚实支撑。

描述性研究通过收集数据描述疾病或现象的特征和分布，为深入研究奠定基础；分析性研究则通过比较、关联等方法，探讨病因、影响因素及预后，深化对疾病的认识；随机对照研究则以其严格的随机分组和对照设计，有效评估干预措施的效果，为临床实践提供有力证据；而二次研究则是对已有文献的综合分析，提炼新的观点与发现，为新的研究提供思路和方向。

每种研究方法都有其独特之处，相互补充，共同构成了临床研究的丰富体系。掌握这些方法，我们将能够更好地开展科研工作，推动医学科学的不断进步，为人类的健康事业贡献更多力量。

参考文献：

[1] Grimes DA, Schulz KF. An overview of clinical research: the lay of the land. Lancet. 2002 Jan 5;359(9300):57-61. doi: 10.1016/S0140-6736(02)07283-5 PMID: 11809203.

[2] 王吉耀，主译.柳叶刀临床研究基本概念.北京:人民卫生出版社,2010

[3] 韩梅,陈薇,曹卉娟,等.比较效果研究常用方法之二：队列研究设计.现代中医临床 [J].2015,22(3):20-23

[4] 临床研究基本概念/（美）Kenneth F. Schulz 原著；王吉耀主译. 北京：人民卫生出版社，2020

版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：ONCO@edoctor.work。