早期乳腺癌冷冻消融治疗时代是否来临

冷冻消融是一种微创技术，通过将冷冻探针插入目标组织并交替进行两个冻融循环来使用极冷状态，最终目标是形成包围并消融目标病变的冰球。

乳房冷冻消融通常在超声引导下进行，在局部麻醉后，切开一个小皮肤切口，通过该切口插入冷冻探头。整个过程大约需要 25-30 分钟：第一个冷冻周期（10 分钟）、解冻周期（5-10 分钟）和第二个冷冻周期（10 分钟）。

在第一个冷冻周期中，除了由于冰晶形成造成的细胞损伤外，细胞外和细胞内的水也会发生冷冻，产生渗透梯度，导致水从细胞中漏出，使细胞脱水。而在第一个解冻周期中，渗透梯度发生逆转，水迅速进入细胞，破坏细胞膜。这导致肿瘤抗原的释放，并被抗原呈递细胞 (APC) 识别。第二次冷冻/解冻循环具有更大的影响范围，因为在第一次冷冻循环期间受损的组织能够更有效地将低温传导到周围组织。这造成的凝固性坏死主要发生在消融区的中心区域，而更多的外周组织主要是由线粒体损伤引起的延迟性凋亡机制受损。另一种间接损伤机制是由于微循环破坏而导致的细胞缺血。这些过程的影响引起局部炎症反应，随后释放肿瘤抗原和 1 型细胞因子，引起APC的募集和肿瘤特异性 T 细胞反应。

在两项大型多中心研究（FROST 和 ICE3）中，冷冻消融手术6个月后进行超声引导活检，以监测是否有任何残留的病灶，结果令人鼓舞，成功率为99%。并且前瞻性对照 II 期ICE3研究纳入了194名60岁或以上（中位年龄 75 岁）的非高级别肿瘤（1级和2级）患者，这些患者为激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-），测量直径≤15mm（中位数：8.1mm）。中位随访 35 个月时，同侧乳腺肿瘤复发率为 2.1%。2 年后同侧乳腺肿瘤复发率显著增加，但与常规肿瘤手术切除相关的历史数据相比，冷冻消融后同侧乳腺肿瘤总体复发率没有明显差异。当然目前仍缺少大型的随机对照研究以进一步指导临床应用。

首先冷冻消融是一种微创技术，持续时间短，治疗期间和治疗后不会给患者带来疼痛，并具有良好的美容效果。其次，进行该手术仅需要局麻，对于不适合手术的患者来说并发症少、耐受性好。此外，根据 Khan 等人进行的一项研究，与手术治疗相比，冷冻消融治疗早期低风险患者具有显著的成本效益和生活质量优势，同时考虑社会心理和审美因素，根据一些研究，长期患者满意度约为 97%。最后，在局部复发后有重新进行消融的可能性同样是冷冻消融方法的优点之一。

而冷冻消融的缺点主要是技术上的，与氩气成本高和圆柱形容器尺寸大，操作起来也很麻烦有关。副作用和并发症包括出血、冻伤、皮肤或胸壁损伤、感染、局部肿胀、瘀斑以及由于待治疗病变的位置而导致治疗不完整或不可能，尽管罕见但仍有可能发生。

根据美国乳腺外科医生协会（ASBrS）指南，冷冻消融术已被批准用于临床，仅用于治疗纤维腺瘤性病变（≤4cm）。冷冻消融设备已在多个国家获得批准用于治疗原发性乳腺癌，但国家或国际层面尚无正式指南。近期，京都乳腺癌共识会议（KBCCC 2023）的专家小组对消融的适应症进行了深入讨论，但意见较为保守，大多数专家认为适应人群的肿瘤最大直径应≤1cm。

近年来，人们对冷冻消融诱导的抗肿瘤免疫反应的兴趣日益增加。冷却阶段导致凝固性坏死，主要影响消融区的中央组织，而周围组织由于线粒体损伤而发生延迟凋亡。在解冻阶段，冰球内的肿瘤细胞释放肿瘤抗原、核蛋白和促炎细胞因子。这些信号吸引巨噬细胞、NK 细胞和粒细胞，刺激自然免疫反应并导致 APC 释放，到达冷冻消融组织。在当下，冷冻消融和免疫治疗的结合可能是进一步改善治疗的关键。一些研究已经证明了这种组合方法的协同效应，例如 McArthur 等人将冷冻消融与伊匹木单抗相结合，取得了令人鼓舞的结果。研究者还假设冷冻消融后会出现 “远隔效应”，导致远处转移病灶减少，其原因正是肿瘤特异性抗原的释放，免疫系统利用这些抗原来触发针对肿瘤的特异性反应。期待未来针对这一领域，能够开展更多转化研究及随机对照研究，有望进一步改善临床治疗。

参考文献：

1. Galati F, et al. Radiol Med. 2024 Feb;129(2):222-228. 

2. 陈目,等.中国生物医学工程学报,2023,42(06):757-768.

3. Toi M, et al. Lancet Oncol. 2024 Mar;25(3):e114-e125. 
   

责任编辑｜鸫