抗EGFR单抗再挑战策略在转移性结肠癌后线治疗的前景如何？
抗EGFR单抗再挑战策略在转移性结肠癌后线治疗的前景如何？
过去二十年来，转移性结直肠癌患者的预后逐渐改善，使得80%以上的患者有机会接受三线治疗。然而，可用于转移性结直肠癌（mCRC）后线治疗的方案有限并且大多数患者接受现有药物治疗的预期寿命仍然较短。在这种情况下，抗EGFR单抗药物再挑战是一种有价值的治疗略，并成为了国际各大会议的讨论焦点之一。越来越多的证据支持在先前接受西妥昔单抗或帕尼单抗进展后，抗EGFR单抗...
过去二十年来，转移性结直肠癌患者的预后逐渐改善，使得80%以上的患者有机会接受三线治疗。然而，可用于转移性结直肠癌（mCRC）后线治疗的方案有限并且大多数患者接受现有药物治疗的预期寿命仍然较短。在这种情况下，抗EGFR单抗药物再挑战是一种有价值的治疗略，并成为了国际各大会议的讨论焦点之一。 属于「Onco前沿」分类。 关键词：转移性结直肠癌、EGFR、西妥昔单抗、Panitumumab、伊立替康。
本文核心问答
Q1: 这篇资讯的核心内容是什么？
过去二十年来，转移性结直肠癌患者的预后逐渐改善，使得80%以上的患者有机会接受三线治疗。然而，可用于转移性结直肠癌（mCRC）后线治疗的方案有限并且大多数患者接受现有药物治疗的预期寿命仍然较短。在这种情况下，抗EGFR单抗药物再挑战是一种有价值的治疗略，并成为了国际各大会议的讨论焦点之一。
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本文属于「Onco前沿」分类，涉及关键词：转移性结直肠癌、EGFR、西妥昔单抗、Panitumumab、伊立替康。
Q3: 这篇资讯的发布时间是什么？
本文发布于1713778214，来源为TalkMED拓麦医学资讯平台。
过去二十年来，转移性结直肠癌患者的预后逐渐改善，使得80%以上的患者有机会接受三线治疗。然而，可用于转移性结直肠癌（mCRC）后线治疗的方案有限并且大多数患者接受现有药物治疗的预期寿命仍然较短。在这种情况下，抗EGFR单抗药物再挑战是一种有价值的治疗略，并成为了国际各大会议的讨论焦点之一。越来越多的证据支持在先前接受西妥昔单抗或帕尼单抗进展后，抗EGFR单抗再挑战具有潜在活性。
抗EGFR单抗再挑战的生物学原理及优势
EGFR下游通路中耐药突变的产生是最常见的基因组驱动的耐药机制。然而，在中断抗EGFR单抗治疗, 洗脱一段时间后，根据癌症进化的达尔文模型，耐药性克隆会随着时间的推移逐渐衰退。因此，随着耐药克隆的清除，对西妥昔单抗和帕尼单抗的敏感性可能会恢复。
ctDNA检测的发展为mCRC患者肿瘤分子特征的连续微创监测铺平了道路，既往研究显示在mCRC中，固体活检与液体活检之间具有高度一致性（＞90%），有助于帮助我们筛选可接受抗EGFR单抗再挑战的患者。目前常用于筛选的抗EGFR单抗耐药基因包括RAS、EGFR-ECD、BRAF和MAP2K1等。
抗EGFR单抗再挑战的疗效
抗EGFR单抗联合伊立替康
抗EGFR单抗再挑战的第一个前瞻性试验纳入了39 名此前接受过大量治疗的伊立替康难治性mCRC患者，其接受西妥昔单抗和伊立替康再治疗的客观缓解率（ORR） 为 53.8%，中位无进展生存期（mPFS） 为 6.6 个月，安全性与既往研究一致。并且研究显示，治疗期间皮肤毒性和与治疗效果之间有显著相关性。II期CRICKET研究探索了西妥昔单抗再挑战联合伊立替康作为RAS/BRAF 野生型（wt）患者三线治疗的疗效，ORR 为 21%，达到了主要终点。JACCRO CC-08 和 JACCRO CC-09 研究评估了伊立替康联合西妥昔单抗或帕尼单抗再挑战在KRAS wt mCRC中的疗效。ITT 人群中仅报告了有限的临床活性。为了研究液体活检的预测作用，作者进行了一项事后分析，其中 16 名患者中，6 名患者在基线ctDNA检测显示RAS突变，而10名患者为RAS wt。与 CRICKET 的研究结果类似，RAS突变的存在导致较差的治疗效果。
西妥昔单抗联合Avelumab
CAVE mCRC研究探索了RAS wt mCRC 患者中西妥昔单抗再挑战联合Avelumab的疗效。与历史对照相比，接受该治疗方案患者的中位总生存期（mOS）增加了3个月（接受瑞戈非尼或曲氟尿苷/替匹拉西治疗的患者的mOS 约为8个月）。该研究达到了主要终点，并且与历史对照相比显示出有希望的生存率。在液体活检无耐药突变的患者亚组中（48/77，62%），治疗获益较高，mOS为17.8个月（12.2-23.3），mPFS为4.1个月（2.9-5.2）。排除3名 MSI mCRC 患者后，未观察到临床结果存在差异。治疗耐受性良好，最常见的3级AE是皮肤毒性 (ST，14%)，4%的患者出现腹泻。为了进一步评估新的潜在生物标志物，进行了不同的回顾性分析，显示 2-3级ST的发生和中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR) 低于3与较长的生存期相关，在RAS/BRAF wt ctDNA患者中，NLR<3 的患者的mOS为22个月，而NLR≥3的患者的mOS为8.9 个月。NLR 的预后作用也在CRICKET 和 CAVE 研究个体化数据汇总分析中得到证实。因此，这些生物标志物值得进一步的前瞻性研究。
帕尼单抗
前瞻性CHRONOS研究使用高灵敏度方法数字液滴 PCR (ddPCR) 进行基线评估，用于检测RAS/BRAF/EGFR ECD 状态，以筛选患者。在针对抗 EGFR单抗再挑战进行 ctDNA 前瞻性筛查后，三分之一临床合格患者的被发现存在突变，因此“在分子水平上不符合”试验入组条件。该研究达到了阳性结果，共入组27位患者 ，ORR达30%，DCR达63%。mPFS为16周，mOS为55周。疾病进展后，作者对21/27名患者的血浆进行了NGS分析，在其中15名患者（71%）中观察到至少一种与抗EGFR单抗耐药相关的基因改变，证明了ctDNA在抗EGFR单抗再挑战策略中的作用。
哌柏西利联合西妥昔单抗
一项 II 期试验评估了CDK4/6抑制剂哌柏西利与西妥昔单抗的联合治疗，用于治疗RAS/BRAF wt mCRC患者，入组患者在先前的抗 EGFR 治疗期间至少SD＞4 个月，并未在分子层面对入组人群进行筛选，治疗显示出有限的活性，并且试验提前终止。此后，该策略并未得到进一步研究。
抗EGFR单抗联合曲氟尿苷/替匹拉西
WJOG8916G 研究评估了评估了西妥昔单抗联合曲氟尿苷/替匹拉西治疗。主要终点未达到，疾病控制率（DCR）＜50%，因此不允许拒绝原假设。然而，在治疗前经筛选ctDNA检测显示RAS、BRAF、EGFR、PIK3CA、ERBB2和MET基因未发生改变人群，与至少携带一种突变的患者相比，报告的DCR和mPFS更高。
随机II期VELO 研究进一步评估了帕尼单抗再挑战联合曲氟尿苷/替匹拉西（B 组）vs. 曲氟尿苷/替匹拉西（A 组）的疗效及安全性。A组的中位PFS为2.5个月，B组为4.0个月（HR=0.48；95%CI：0.28-0.82，p=0.007）。其中，再挑战治疗前65.2%患者为KRAS、NRAS、BRAF V600E、EGFR、ERBB2、MAP2K1和PIK3CA基因野生型，中位PFS可达6.4个月。与对照组相比，实验组的 ORR 和 DCR 显著改善。没有报告新的毒性。该研究并未证明生存率有所改善。可能是因为B组患者进展后，接受后续治疗的 24 名患者中有 17 名接受了抗 EGFR单抗再挑战治疗。有趣的是，对于接受“交叉”抗 EGFR单抗再挑战的 7/17 (41.2%) 患者，观察到PFS超过 6 个月，而所有接受其他疗法治疗的患者在 4 个月内出现进展。
与其他疗法相比，接受抗 EGFR单抗再挑战策略的患者从四线治疗开始的mOS为13.6个月 vs 5.1个月（HR 0.30，95% CI 0.11–0.81；p=0.019）。由于患者数量有限等原因，这些研究结果应谨慎考虑，但它们证明了抗EGFR单抗再挑战策略用于第三或第四线治疗与改善生存相关。
抗EGFR单抗再挑战日益成为一种积极且耐受性良好的治疗策略。此外，与其他药物再挑战不同，ctDNA提供了抗EGFR单抗再挑战的生物学合理性，并具有及时、无创、有效等优点，可以细化患者对抗EGFR单抗再挑战的选择。因此，在我们的日常临床管理中，对于ctDNA检测提示RAS/BRAF（以及EGFR ECD，如果有）wt mCRC 患者，如果从含有抗EGFR单抗的前期治疗方案中获得临床获益，则应考虑再次进行抗 EGFR 治疗。
当然，抗EGFR单抗再挑战还存在一些悬而未决的问题，例如需要确定最佳再挑战方案并与标准治疗进行比较、确定连续治疗中抗 EGFR单抗再挑战的最佳时机、寻找更有指导价值的临床和分子生物标志物等。目前正在进行的II/III 期随机对照研究以及转化研究或将给予我们答案。
参考文献：
Ciardiello D, et al. Cancer Treat Rev. 2024 Jan 12;124:102683.
责任编辑 | 萝卜
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引用格式：抗EGFR单抗再挑战策略在转移性结肠癌后线治疗的前景如何？. 发布日期：1713778214. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/773
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