【2024 AACR】新型靶向BCMA和GPRC5D的三特异性T细胞接合器治疗多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(MM)约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。近年来，MM治疗的最新进展大大提高了患者的总缓解率和生存率。然而，几乎所有患者最终都会复发，预后仍然较差。

BCMA和GPRC5D在骨髓瘤细胞中高表达。尽管靶向BCMA或GPRC5D的CAR-T和T细胞接合器(TCE)对MM患者有效，但会出现耐药。由于BCMA和GPRC5D在MM中的表达具有异质性，为了进一步提高总缓解率和生存期，研究人员近期制备了一种新型三特异性T细胞接合器GBD218，同时靶向BCMA和GPRC5D。GBD218在体内外均具有抗骨髓瘤的活性。

GBD218能有效结合hBCMA (KD=0.4nM)和hGPRC5D(细胞结合EC50 ~2nM)。为了减少与TCEs相关的细胞因子释放综合征（CRS）和其他潜在不良反应（AE），研究人员使用了低亲和力的抗CD3 Fab。

在细胞功能实验中，GBD218对不同BCMA和GPRC5D表达水平的单个和双阳性MM细胞株均显示出有效的细胞毒性。无论是否存在MM癌细胞，GBD218都能很好地平衡诱导的T细胞活化和细胞因子释放，从而达到很好的杀伤效果和较低的CRS风险。重要的是，研究结果显示，与teclistamab、talquetamab、teclistamab联合talquetamab相比，GBD218表现出更好的体外杀伤活性，表明GBD218通过靶向BCMA和GPRC5D发挥协同作用。

在移植瘤模型中，GBD218显示出良好的抗肿瘤活性，表明了GBD218作为MM治疗药物的巨大潜力。