银屑病的免疫发病机制和治疗进展
银屑病的免疫发病机制和治疗进展的核心信息是什么？
点击 蓝字 关注“ 拓麦精要 ” 引 言 银屑病是一种以系统性炎症和白介素（IL）-23/IL-17信号失调为特征的慢性炎症性疾病。过去20年，人们对银屑病免疫发病机制的认识取得了变革性的进展，以及随后研发的主要靶向IL-23/IL-17细胞因子信号通路的疗法，使银屑病的疾病总体负担显著减轻。本文回顾了银屑病的免疫模型，总结了相关的免...
点击 蓝字 关注“ 拓麦精要 ” 引 言 银屑病是一种以系统性炎症和白介素（IL）-23/IL-17信号失调为特征的慢性炎症性疾病。过去20年，人们对银屑病免疫发病机制的认识取得了变革性的进展，以及随后研发的主要靶向IL-23/IL-17细胞因子信号通路的疗法，使银屑病的疾病总体负担显著减轻。本文回顾了银屑病的免疫模型，总结了相关的免疫发现，并重点介绍了最新治疗进展。 属于「拓麦精要」分类。 关键词：银屑病、IL-23、IL-17。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
这些药物的多项关键性3期临床试验表明，大多数银屑病患者都达到了银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基线改善≥90%（PASI 90）的清除率。临床研究中，经本维莫德治疗的银屑病皮损痊愈维持的平均时间约为4个月。阿普米司特（Apremilast）是FDA批准的首个治疗银屑病的口服PDE4抑制剂，成为传统口服免疫抑制剂（具有广泛风险和潜在内脏不良反应）的一种安全替代品。2022年7月，FDA批准了首个用于治疗斑块状银屑病的外用PDE4抑制剂——0.3%罗氟司特乳膏（roflumilast cream 0.3%）每日一次用于12岁及以上患者。
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
参考文献DOI：10.12788/cutis.0949。发布于2024-04-01。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「银屑病的免疫发病机制和治疗进展」主题，涉及银屑病、IL-23、IL-17等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：IL即白细胞介素（Interleukin），免疫调节细胞因子家族；TNF即肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor），炎症关键介质；FDA即美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）；JAK即Janus激酶（Janus Kinase），细胞信号转导关键酶；AAD即美国皮肤病学会（American Academy of Dermatology）年会。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用临床试验和基因组学研究设计。主要终点指标包括安全性指标。
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银屑病是一种以系统性炎症和白介素（IL）-23/IL-17信号失调为特征的慢性炎症性疾病。过去20年，人们对银屑病免疫发病机制的认识取得了变革性的进展，以及随后研发的主要靶向IL-23/IL-17细胞因子信号通路的疗法，使银屑病的疾病总体负担显著减轻。本文回顾了银屑病的免疫模型，总结了相关的免疫发现，并重点介绍了最新治疗进展。
银屑病是一种由T细胞介导的自身炎症性疾病。早期临床观察发现银屑病皮损中炎性细胞浸润增加，主要由CD4+和CD8+ T细胞群组成。随后的研究发现，银屑病皮损中IL-23和IL-17细胞因子水平的升高与疾病活动密切相关，口服或注射有效的银屑病治疗药物后，IL-23/IL-17信号迅速正常化是皮损清除的标志。因此，银屑病免疫模型的核心特征是：IL-23/IL-17信号通路在银屑病的发展和维持中起主导作用（图1）。
银屑病的主要遗传基因HLA-C*06:02（前身为HLA-Cw6）位于染色体6p21.3上，与银屑病的相关性最强。据报道，在不同的患者群体中，几种银屑病非遗传性环境风险因素包括：皮肤创伤/损伤、感染、饮酒/吸烟、肥胖、药物（如锂、抗疟药、β-受体阻滞剂等）和压力。
图1. 银屑病免疫模型（经原图整理而成，原图来自：Nong Y, et al. Cutis. 2024; doi:10.12788/cutis.0949）
受环境刺激和/或免疫系统的其他触发因素，易感人群中的树突状细胞（DC）和产生IL-17的常驻T细胞（T17）群被激活。DC活化导致多种促炎细胞因子上调和增加，包括肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）α、IFN-γ、IL-12和IL-23。TNF和IL-23有助于调节皮肤中T22和T17细胞的极化和扩增，在银屑病中发挥重要作用。而IL-12则会促进相应的1型炎症反应。IL-17和IL-22的增加改变了表皮角质细胞的末端分化和增殖潜能，导致了银屑病斑块的早期临床特征。
多种选择性IL-17和IL-23抑制剂对银屑病的治疗效果显著（表1）。这些药物的多项关键性3期临床试验表明，大多数银屑病患者都达到了银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基线改善≥90%（PASI 90）的清除率。由于IL-23抑制剂的给药方式（即注射次数更少）能诱导持久的治疗缓解应答，现已成为首选治疗药物，而在治疗斑块状银屑病和银屑病关节炎（PsA）患者时，IL-17抑制剂可能是首选。由于银屑病的复杂性，接受治疗的患者对选择性阻断IL-23/IL-17的应答并不充分，新兴的疗法可能会给这些顽固性银屑病患者带来希望。
表1. 治疗银屑病和银屑病关节炎的新型生物制剂和局部疗法
◈ IL-17：
IL-17A和IL-17F的失调与银屑病等慢性炎症性疾病有关，IL-17F和IL-17C还可以与TNF和其他细胞因子协同促进并支持成熟银屑病斑块维持炎症循环，因此，阻断IL-17信号通路成为治疗银屑病的潜在机制。
◈ IL-36：
IL-36是IL-1细胞因子家族成员，包括三种IL-36激动剂（IL-36α、IL-36β、IL-36γ）和一种内源性拮抗剂（IL-36Ra）。与斑块状银屑病不同，异常的IL-36信号传导是罕见的特殊银屑病亚型——泛发性脓疱型银屑病（GPP）的主要驱动因素。
2022年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个治疗成人GPP发作的人源化IgG1单克隆抗体——佩索利单抗（spesolimab；静脉注射）。Imsidolimab是另一种高亲和力人源化IgG4单克隆抗体，能结合并阻断IL-36R的活化，目前已完成2期试验。Imsidolimab的起效快速，总体安全性与佩索利单抗一致且相似。总之，选择性IL-36R抑制剂的开发为GPP提供了亟需的治疗选择，并证明了转化研究的重要性。
◈ 酪氨酸激酶：
酪氨酸激酶2（TYK2）、Janus激酶（JAK）1、JAK2和JAK3是组成JAK家族的四种酶，介导大多数细胞外因子和生长因子的生物反应。银屑病相关的重要细胞因子都依赖于完整的JAK-STAT信号，包括IL-23、IL-12和Ⅰ型IFN。2010年的一项全基因组关联研究确定了TYK2是银屑病的易感位点，功能缺失的TYK2基因突变会降低银屑病的发病风险。阻断TYK2信号传导是一个具吸引力的银屑病潜在治疗靶点。
2022年9月，FDA批准了用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者的首创口服选择性TYK2抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib）。这是近十年来FDA首个批准的治疗斑块状银屑病的口服小分子疗法。目前其他几种治疗银屑病及相关炎症性疾病的TYK2抑制剂正在开发中，体现出靶向TYK2信号通路的临床前景。
◈ 芳香烃受体：
芳基烃受体（AHR）在皮肤免疫平衡、皮肤屏障功能、保护皮肤免受氧化应激以及调节增殖的黑色素细胞和角质形成细胞中发挥着不可或缺的作用。AHR在多种免疫细胞类型（如抗原递呈细胞、T淋巴细胞、成纤维细胞）中广泛表达，并调节T17和T22细胞的分化及其与调节性T细胞群的平衡。
2022年6月，FDA批准首个外用非甾体AHR激动剂本维莫德（tapinarof）治疗成人斑块状银屑病。虽然本维莫德的确切机制尚未完全阐明，但早期研究发现，它主要通过激活AHR，减少了T细胞扩增和T17细胞分化。临床研究中，经本维莫德治疗的银屑病皮损痊愈维持的平均时间约为4个月。目前正在初步探索本维莫德诱导疾病缓解的机制，仍需进一步地实验和研究。
◈ 磷酸二酯酶：
磷酸二酯酶（PDE）是一种水解环状核苷酸的酶。与健康皮肤相比，PDE家族中PDE4在银屑病皮肤中的活性更高。PDE抑制剂可减少环磷酸腺苷的降解，从而引发蛋白激酶A下调促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-17、IL-12、IL-23），并增加IL-10等抗炎信号的表达。
阿普米司特（Apremilast）是FDA批准的首个治疗银屑病的口服PDE4抑制剂，成为传统口服免疫抑制剂（具有广泛风险和潜在内脏不良反应）的一种安全替代品。2022年7月，FDA批准了首个用于治疗斑块状银屑病的外用PDE4抑制剂——0.3%罗氟司特乳膏（roflumilast cream 0.3%）每日一次用于12岁及以上患者。这种非甾体类外用疗法的耐受性良好，很少出现涂抹部位疼痛或刺激等不良反应。与本维莫德相似，罗氟司特可涂抹在面部、外生殖器和其他间擦部位（intertriginous areas）等体表区域。外用罗氟司特还可能是治疗脂溢性皮炎和特应性皮炎的有效方法，这将扩大该药的临床适应证。
近年来，由于研发并批准了强针对性、有效的局部和系统疗法（主要破坏皮损组织中的IL-23/IL-17细胞因子信号传导），银屑病被广泛认为是皮肤领域治疗效果最好的炎症性疾病之一。然而，未来的基础和临床研究仍有必要阐明银屑病的确切病因，以及驱动少见临床变异和顽固性疾病的潜在遗传和免疫信号通路，消除理论知识与临床治疗的差距，探索更多新的银屑病疗法。
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供稿：Jeanne
排版：Vanessa＆Serine
声明：
本文为编辑对学术文献的整理和提炼，无任何形式的企业赞助或资金支持。仅用于医学知识传播和学术文章分享。
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本文封面图源自ID 563423 |Pixabay.com。在未获得正式授权前，所有转载及使用文中内容均为侵权。
采编来源：Nong Y, Han G, Hawkes J. Expanding the Psoriasis Framework: Immunopathogenesis and Treatment Updates. Cutis. 2024;113(2):82-91. doi:10.12788/cutis.0949
#Psoriasis：银屑病
#Immunopathogenesis：免疫发病机制
#IL-23：Interleukin-23，白介素-23
#IL-17：Interleukin-17，白介素-17
本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：IL即白细胞介素（Interleukin），免疫调节细胞因子家族；TNF即肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor），炎症关键介质；FDA即美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）；JAK即Janus激酶（Janus Kinase），细胞信号转导关键酶；AAD即美国皮肤病学会（American Academy of Dermatology）年会。
本文研究方法与设计类型
本研究采用临床试验和基因组学研究设计。
本文临床背景与意义
本文属于银屑病、IL-23、IL-17等医学领域。该研究评估的终点指标包括安全性指标。
引用格式：银屑病的免疫发病机制和治疗进展. 发布日期：2024-04-01. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/751 参考DOI: https://doi.org/10.12788/cutis.0949
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