炎症衰老与皮肤老化相关性研究进展

      随着年龄的增长，皮肤受到内外刺激，出现皱纹、皮肤干燥、屏障完整性降低和表皮变薄等皮肤老化的表现。20 世纪 80 年代，研究人员发现衰老引起的固有免疫变化会导致许多与年龄相关的疾病，由此引入免疫系统衰老（immune system aging）这一概念。其中，有两个术语用于描述随着年龄的增长而发生的免疫变化，即免疫衰老（immunosenescence）和炎症衰老（inflammaging）。免疫衰老和炎症衰老被认为几乎完全相同，但两者之间又存在关键的差异：免疫衰老旨在使身体系统适应衰老，而炎症衰老被认为是免疫衰老的结果。炎症衰老会导致端粒缩短、基因组不稳定、线粒体功能障碍或干细胞耗竭。成纤维细胞、角质形成细胞等细胞在老化过程中积累在皮肤中，尽管无法分裂，但它们仍然具有代谢活性，并分泌促进炎症和组织老化的因子，这被称为衰老相关分泌表型（senescenceassociated secretory phenotype， SASP）。SASP 包括显著改变皮肤微环境的促炎细胞因子，通过促进慢性炎症反应和细胞外基质降解加速皮肤老化。

成纤维细胞 

      老化皮肤中衰老的成纤维细胞数量增加，表现出富含促炎细胞因子、趋化因子和蛋白酶的 SASP，可能对附近的细胞和局部组织环境产生不利影响。既往多在体外研究成纤维细胞的 SASP，而近年来，原位衰老细胞及其皮肤老化相关分泌表型（skin agingassociated secretory phenotype，SAASP）受到关注。SASP 和 SAASP 之间保守的许多成分 [如白介素-8（interleukin-8，IL-8）、IL-1β、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等] 升高，激活基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），导致胶原蛋白分解、细胞外基质 （extracellular matrix，ECM）重塑和皮肤弹性丧失，从而形成皱纹。此外，衰老成纤维细胞表达更高水平的富半胱氨酸蛋白 61（cysteine-rich protein 61，CCN1），驱动 SASP 成分 IL-1β 和 IL-6 的表达，破坏胶原稳态。由于功能失调的线粒体中超氧化物阴离子的产生增加，衰老成纤维细胞中的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）信号传导显著降低，导致表皮萎缩及真皮胶原合成减少。

角质形成细胞 

      紫外线及空气污染会诱导角质形成细胞衰老，促进 SASP 表达。衰老的角质形成细胞中 IL-1α 的分泌增加，而 ECM 的产生和细胞黏附显著下调。一项关于健康人皮肤表面冲洗的细胞因子、趋化因子的年龄依赖性变化的研究显示，老年皮肤中表皮生长因子、成纤维细胞生长因子-2 等水平显著降低，而皮质醇水平升高。此外，几种与慢性炎症相关的新型角质层蛋白在老年皮肤中上调，包括一种参与炎症介质转运的血浆结合蛋白 ORM1。但由于皮肤角质形成细胞的更新速度快，因此推测 SASP 的影响在表皮中有限。

黑素细胞 

      衰老的黑素细胞也表达炎症衰老标志物，如高迁移率族蛋白 1 减少和端粒功能失调。此外，衰老的黑素细胞 SASP 以旁分泌方式诱导端粒功能障碍，通过激活 CXC 趋化因子受体 3 依赖的线粒体活性氧来限制周围细胞的增殖。衰老黑素细胞影响基底层细胞增殖，导致表皮萎缩。

免疫细胞 

      作为一种活跃的免疫保护器官，皮肤中含有郎格汉斯细胞（langerhans cell，LC）、巨噬细胞和 T 细胞等免疫细胞。老化皮肤中 LC 数量减少，向区域淋巴结的迁移减少。这可能导致针对致病抗原的次优抗原特异性 T 细胞启动和调节性 T 细胞的激活，抑制免疫监测和耐受性。老化皮肤中 LC 分泌抗微生物肽 hBD3 减少，导致皮肤屏障功能下降。皮肤屏障功能的降低又促进了污染物等 环境因素触发的慢性低度炎症反应。在炎症反应条件下，含有单核细胞集落刺激因子的细胞因子环境诱导皮肤浸润的单核细胞分化为巨噬细胞，释放高水平的 MMP 和活性氧降解 ECM 并引起慢性炎症反应。老化皮肤中 CD4+ 与 CD8+ T 细胞比值和调节性 T 细胞比例升高。在整个衰老过程中重复的抗原刺激会导致 T 细胞衰竭，并限制 T 细胞的效应器功能。这些变化可能是为应对表皮屏障功能受损或成纤维细胞衰老导致的炎症状态而出现的，并且可能会进一步加重炎症微环境。

      皮肤老化过程中，炎症衰老促进 ECM 的损伤和重塑，同时破坏了适应性免疫。这不仅会导致皮肤结构和外观的改变，还可能直接影响皮肤驻留和浸润的免疫细胞以及老年人的免疫功能。目前本方向研究尚不足，仍需更多研究阐述炎症衰老在皮肤老化中的具体机制及如何从炎症衰老角度着手延缓皮肤老化，改善老年人皮肤健康和外观，为制定皮肤健康促进策略提供新的见解。

作者简介

闫言 教授

      医学博士，主任医师，硕士研究生导师，现任中国医学科学院整形外科医院皮肤科主任，兼任临床试验机构办主任。日本久留米大学皮肤细胞生物学研究所博士后，美国密歇根大学医学院皮肤科学系访问学者。中国整形美容协会皮肤美容分会副会长，中国研究型医院学会皮肤科学专业委员会委员，中华医学会皮肤性病学分会美容学组委员，北京医师协会皮肤性病科医师分会常务理事兼总干事。