从APPULSE-PNH研究看伊普可泮控制PNH残留溶血的临床价值及深层机制

吴远彬教授：

APPULSE-PNH研究是一项单臂、多中心、开放标签、IIIb期研究，旨在评估经C5补体抑制剂治疗后Hb≥10g/dL的PNH患者换用伊普可泮治疗的疗效和安全性²，共纳入52例患者，基线平均Hb和乳酸脱氢酶（LDH）水平分别为11.9g/dL和226.8U/L，其中38.5%的患者基线Hb≥12g/dL。

结果显示²，第18周至第24周期间，换用伊普可泮治疗的患者校正后的平均Hb水平较基线增加2.0g/dL，非劣效性与优效性检验均具有统计学意义（P<0.0001）。24周时，患者平均Hb水平达到13.88g/dL，92.7%的患者实现Hb≥12g/dL，所有患者均摆脱输血依赖。患者平均LDH水平在治疗期间维持稳定且大部分时间低于正常值上限（ULN），校正后的平均LDH水平较基线降低1.3%。患者校正后的平均网织红细胞绝对值（ARC）较基线降低89.2×10⁹/L，换用伊普可泮后第7天平均ARC迅速降至正常范围，24周时平均ARC为60.40×10⁹/L。24周治疗期间，患者平均总体PNH红细胞比例与平均PNH粒细胞比例的差距缩小，平均总体PNH红细胞比例从基线的51.7%升至24周的73.9%，平均C3d+ PNH红细胞比例从基线的11.0%降至24周的0.2%。

患者报告结局方面，患者校正后的平均慢性疾病治疗功能评估-疲劳（FACIT-F）评分较基线提升4.3分，24周时平均FACIT-F评分为43.1分；校正后的平均药物治疗满意度问卷-9项（TSQM-9）的有效性、便利性和总体满意度评分较基线分别提升12.5分、23.9分和18.5分。安全性方面，伊普可泮耐受性良好，未发生主要不良血管事件（MAVE）、突破性溶血（BTH）或死亡事件。

吴远彬教授：

C5补体抑制剂可改善PNH溶血，然而仅约10%‌的患者实现完全缓解³，提示C5补体抑制剂治疗后仍存在残留PNH溶血，进而带来持续疲劳、贫血、输血及并发症等临床挑战⁴。

APPULSE-PNH研究证实，对于C5补体抑制剂治疗后Hb≥10g/dL的PNH患者，换用伊普可泮是一种有效治疗策略。换用伊普可泮可进一步提升Hb水平，几乎所有患者实现Hb正常化、摆脱输血依赖和ARC正常化，FACIT-F评分提升至接近健康人群水平（43.5分）。以上研究结果提示，伊普可泮可全面强效控制血管内和血管外溶血，有效解决C5补体抑制剂的残留溶血问题，为临床实现PNH完全缓解提供了有力武器。

此外，亚组分析显示²，无论患者基线Hb<12g/dL还是≥12g/dL，换用伊普可泮后均可进一步提升Hb水平并进一步改善溶血指标。该研究结果提示，PNH的疗效评估不应仅关注LDH等单一疗效指标。《PNH诊断与治疗中国指南（2024年版）》指出，PNH疗效评估应从输血频率、Hb、LDH、ARC水平及BTH发作等维度全面评估⁵。对于疗效评估未达完全缓解的PNH患者，可积极转换使用伊普可泮治疗。最后，基于APPLY-PNH和APPLUSE-PNH研究，伊普可泮可同时用于C5补体抑制剂治疗后Hb<10g/dL和≥10g/dL的PNH患者人群^2,6，是目前循证医学证据最为充分的补体B因子抑制剂，也期待其他补体B因子抑制剂补充相应临床研究数据。

吴远彬教授：

C5补体抑制剂治疗后Hb未恢复正常的深层原因可能是溶血残留（残留IVH和EVH），其主要原因包括：（1）C3b调理素介导的EVH；（2）药效动力学突破性溶血引起的残留IVH；（3）药代动力学突破性溶血引起的残留IVH。

C5补体抑制剂作用于补体旁路途径的下游通路，特异性结合补体蛋白C5，抑制膜攻击复合物（MAC）的形成，从而减少IVH。然而，C5补体抑制剂无法抑制上游补体活化，大量C3b持续沉积在红细胞表面，调理素作用介导红细胞在肝脾内被巨噬细胞吞噬，引发EVH⁷。此外，C5补体抑制剂无法阻断扩增环，当机体发生感染等情况时，补体系统可在旁路途径扩增环作用下被迅速、强烈地激活，红细胞表面的C3b大量积聚，诱导C5构象改变以降低与C5补体抑制剂的亲和力，并生成高亲和力、富含C3b的C5转化酶，引发残留IVH⁸。此外，短效C5补体抑制剂治疗后期，其血浆药物浓度可能低于有效浓度，导致游离C5水平升高并持续生成MAC，进而导致IVH残留⁸。

不同于末端补体抑制剂，近端补体抑制剂伊普可泮选择性作用于补体旁路途径，阻断C3转化酶的生成并抑制已形成的C3转化酶活性，从而阻断扩增环放大效应，全面强效控制血管内和血管外溶血⁷。得益于以上机制优势，伊普可泮有效解决PNH溶血残留问题，帮助患者实现Hb水平恢复至正常并摆脱输血依赖，降低残留溶血带来的并发症等临床挑战。

涂晓欣教授：

首先，PNH易被误诊和漏诊，强化PNH克隆规范筛查与监测，可有效减少诊断延迟带来的溶血、血栓及器官损伤风险，指导临床及时干预。其次，PNH与再生障碍性贫血（AA）等骨髓衰竭性疾病（BMF）密切关联，骨髓衰竭环境赋予PNH扩增优势。因此，PNH克隆的检出及其演变对BMF诊疗具有重要临床指导价值，相关研究提示，PNH克隆阳性有助于诊断免疫介导性AA，排除遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS），评估AA治疗预后，以及指导BMF治疗方案调整⁹。

鉴于PNH克隆的重要临床诊疗价值，《PNH克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）》建议对以下人群应尽早通过流式细胞术（CD55/CD59、FLAER）检测进行PNH克隆筛查，包括：1）不明原因的Coombs阴性溶血；2）不明原因血栓形成，尤其是非典型部位血栓；3）BMF患者，尤其是AA和低危骨髓增生异常肿瘤（MDS）；4）伴有溶血表现的血细胞减少患者⁹。

由于部分患者的PNH克隆在PNH疾病发展过程中会继续扩增演变，相关诊疗指南共识建议对所有确诊PNH患者应常规监测PNH克隆变化：若病情稳定，可每年监测1次；若出现任何临床或血液学参数变化时应缩短监测间隔；对于亚临床型PNH患者，应每6~12个月监测1次⁹。