专访｜葛峥教授：解码克隆演化，开辟髓系肿瘤的精准诊疗新思路

在复发/难治急性白血病的新药靶点转化研究中，您认为当前制约基础研究成果走向临床应用最核心的瓶颈是什么？

葛峥教授：在复发/难治急性白血病的新药靶点转化中，当前最核心的瓶颈并非靶点匮乏，而是缺乏能够真实预测临床疗效的疾病模型与生物标志物体系，导致大量在临床前看似有效的靶点药物在人体中失效或耐药。

临床前模型的预测能力不足是其中的重要原因。基础研究通常依赖细胞系和传统细胞系异种移植（CDX）来验证靶点，但这些模型难以重现复发/难治白血病的高度异质性、肿瘤微环境以及克隆演化过程。尽管患者来源的异种移植模型（PDX）已被用于优先排序潜在靶点，但其构建周期长、通量有限，且仍无法完全模拟人体免疫微环境和药物暴露下的适应性耐药。

此外，耐药机制在临床阶段的涌现也增加了新药研发的难度。即使靶点本身合理，R/R白血病在治疗压力下会快速激活旁路信号或发生谱系转换。基础研究若仅聚焦于“单靶点杀伤”，而不在临床前阶段系统解析耐药逃逸网络，转化成功率必然受限。

因此，要突破这一瓶颈，需要将转化研究的重心从“找到更多靶点”前移至“在更真实的模型体系中验证靶点的不可逃逸性”。具体而言，应在临床前阶段常规纳入复发/难治患者来源的PDX或类器官模型，只有将“耐药预判”嵌入基础研究的设计逻辑，才能减少无效的临床试错，让真正具有临床韧性的靶点药物进入后续开发。

您同时深耕白血病和MDS领域，这两类髓系血液肿瘤在克隆演化上，存在哪些共通规律与关键差异？

葛峥教授：白血病与MDS在生物学上处于同一连续谱系，共享起源但演化路径与耐药机制存在本质差异。例如共同规律在于“克隆造血驱动的多步演化”，关键差异则在于演化速度与方向。

• 共同规律：两者均起源于克隆性造血（CHIP/CCUS），驱动基因集中在DNA甲基化（DNMT3A、TET2）、染色质修饰（ASXL1）、剪接体（SF3B1、SRSF2），MDS向AML转化时，通常保留起始突变并获得新的亚克隆突变。

• 关键差异：演化“节奏”与“方向”不同。

  -  MDS：表现为竞争性停滞。骨髓中多个亚克隆在竞争中共存，克隆负荷高但原始细胞比例低，临床表现为无效造血与血细胞减少。演化相对缓慢，部分低危患者可长期稳定。

  -  AML：分化阻滞导致原始细胞克隆占据绝对优势，正常造血被抑制。驱动突变更具侵袭性（如FLT3、RAS等信号通路突变在AML或转化时更常见），演化节奏快。

• 对转化研究的启示：针对MDS的靶点验证，需侧重长期克隆竞争下的适应性存活机制；而针对AML（尤其是复发难治），需侧重高强度压力下的克隆选择与凋亡逃逸切换。在临床前模型中，若仅用AML细胞系验证一个在MDS中发现的靶点，可能遗漏其在不同治疗选择压力下的耐药演化逻辑。因此，应将疾病阶段与治疗暴露史纳入模型设计，这是弥合这一分歧的关键。

针对高危急性白血病，我们该如何结合克隆演变特征，实现更精准的预后分层与动态治疗方案调整？

葛峥教授：核心思路是从“静态突变”转向“克隆架构的动态解读”。当前临床决策的瓶颈不在于是否检测到突变，而在于能否识别出哪些亚克隆在治疗压力下具有扩增优势，并据此提前干预。

具体而言，从预后分层方面，需从“有无突变”升级为“克隆层级与轨迹”。传统ELN分层主要依据诊断时的突变“有无”，但同一突变在不同克隆架构中预后意义截然不同。例如，TP53突变通常与不良预后相关，但我们团队近期正在进行的一项工作显示，并不是所有携带TP53突变的患者预后均不佳，关键在于突变处于静态还是处在动态的演变当中。

因此，需要整合路径，对于高危急性白血病患者，建议在诊断时即建立克隆基线图谱（不仅记录突变，更记录VAF层级和共突变关系），包括：

1.若FLT3-ITD与NPM1/DNMT3A共存，按潜在持续高危克隆对待，不因NPM1的“有利”标签而放松监测；

2. NPM1突变也不能一概视为良好组；

3. 移植前MRD阳性者，考虑强化移植后干预或维持策略。

4. 动态监测中，在MRD转阴后仍需保持单细胞或高深度NGS层面的警惕，尤其关注TP53等耐药相关克隆的扩增信号，作为提前调整治疗的触发点。

• 东南大学附属中大医院血液科科主任

• 江苏省血液区域医疗中心负责人

• 东南大学血液病研究所所长

• 二级教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师

• 瑞典卡罗林斯卡医学院博士毕业，美国宾夕法尼亚州立大学医学院兼职副教授。东南大学血液病国际合作实验室主任，南京中大白血病和MDS中心主任，江苏省研究型医院学会恶性血液病精准诊疗协同转化创新中心主任。

• 获美国MMAAP医学基金1项、国自然基金面上项目 5 项、省重点研发（临床前沿技术）等项目20余项，以通讯作者在Blood、Leukemia、Blood cancer journal、Science advances 等发表原创性研究成果，多次应邀在国外著名大学、国际会议进行学术报告。江苏省“333高层次人才工程”中青年领军人才，江苏省医学重点人才。

• 中国医师协会血液科医师分会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员、中国抗癌协会肿瘤血液专委会委员、中国中西医结合学会血液学分会委员，中华中医药学会血液病分会委员，中国老年医学会血液学分会委员，中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员，中国MDS和MPN工作组专家委员，江苏省医学会血液学分会副主任委员、白血病学组副组长，江苏省医师协会血液科医师分会副会长，江苏省研究型医院学会白血病和MDS专委会主任委员，江苏省老年医学学会血液学分会副主委等。