ORR 达 100%：国产新药 ALK 抑制剂安奈克替尼为儿童复发 / 难治性 ALK+ ALCL 提供长期生存新证据

儿童间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）约占儿童淋巴瘤的10%–15%，其中超过92%的患儿携带ALK基因易位。尽管经过高强度化疗，亦有研究尝试一线化疗联合CD30单抗或克唑替尼治疗，但仍有约30%的患儿会在一线治疗后复发或难治。ALK抑制剂已被证明在复发或难治性ALK阳性ALCL中显示出较高的总体缓解率。安奈克替尼为国产1类创新药，可同时抑制ROS1、ALK和c-MET，2024年4月获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于成人ROS1阳性非小细胞肺癌，但尚未获批用于治疗儿童ALCL。本研究旨在探索安奈克替尼在儿童ALCL患者中的安全性、最大耐受剂量、II期推荐剂量（RP2D）、药代动力学（PK）特征和初步疗效。

该研究为开放标签、单臂、3+3剂量递增I期研究，纳入10–18岁经病理确诊的R/R ALK+ ALCL患者，设200、250、300 mg每日两次（BID）三个剂量水平。主要终点为安全性、RP2D和PK，次要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

1. 患者特征：

2019年11月29日至2021年12月30日期间共入组9例，入组时疾病状态：复发6例、进展2例、难治1例。截至2024年5月31日，中位随访52.1个月（29.4–54.8个月）。

2. 安全性：未观察到剂量限制性毒性，长期用药安全性可控

研究未观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到。各剂量组均出现一过性 3 级中性粒细胞减少。未发生4级治疗相关不良事件（TRAE）或治疗相关死亡，也无因毒性停药或减量的情况。最常见TRAE为中性粒细胞减少（88.9%，3级6例）、白细胞减少（77.8%，3级2例）及恶心、呕吐（各77.8%，均1–2级）。

6例患儿持续用药超过2年，长期随访未观察到迟发性或晚发毒性，包括生长发育受损、新发心脏不良事件（AEs）。综合儿童暴露量、暴露-疗效关系及成人安全性数据，>10岁儿童RP2D定为250mg BID。

3. 药代动力学：起效快、清除快

7例患儿接受PK采样。口服后原形药约1小时达到峰浓度，活性代谢物安奈克替尼M约3小时达到峰浓度；10小时内血药浓度降至Cmax的1/32以下。安奈克替尼 M 的暴露量总体随剂量升高而增加。儿童暴露高于成人，但未转化为更高毒性，200–300mg BID间暴露-疗效关系相对平坦。这提示儿童剂量选择需要综合考虑药物暴露、安全性与疗效，而不能仅依据血药浓度高低判断。由于PK分析仅涉及7例患儿，相关结果仍需在更大样本中验证。

4. 疗效：ORR 100%，3年OS 100%

9例患儿ORR为100%：6例完全缓解（CR）、3例部分缓解（PR）；治疗2个周期后4例CR、5例PR，中位起效时间1.9个月（1.8–2.0个月）。中位治疗持续时间29.4个月（3.1–52.2个月）；3年PFS率53.3%，3年OS率100%，中位PFS和OS均未达到。

5. 随访与影像：4例CR仍在治疗

4例CR患儿仍在治疗中，中位用药46.0个月（29.4–52.2个月），持续无进展。2例主动停药：1例用药33.1个月后停药，3个月后复发；另1例停药后维持CR 30.3个月。4例进展患儿均接受挽救治疗（化疗、ALK抑制剂、BV等），均未行干细胞移植，末次随访均无病生存。

小样本，但提供了一个重要的“信号”

这是安奈克替尼在儿童患者中开展的首个前瞻性临床研究，提供了该药在儿童中的剂量、PK、安全性数据和RP2D。

1. 客观缓解率高：本研究 9 例复发 / 难治性 ALK 阳性 ALCL 患儿 ORR 达到 100%，其中 6 例 CR、3 例 PR；优于既往克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等其他 ALK 抑制剂报道的历史 ORR（75%–90%）；并且在 200–300 mg BID 全部受试剂量组均观察到抗肿瘤活性。

2. 缓解持续时间可观，部分患者可实现长期疾病控制：该研究1 年 PFS 66.7%、3 年 PFS 53.3%；6 例患儿在未接受造血干细胞移植（HSCT）巩固治疗的情况下，持续缓解超过 24 个月（24.0–52.2 个月），最长超过 4 年。

3. 3 年总生存率优异：3 年 OS 达 100%，优于长春花碱、本妥昔单抗（BV）等挽救治疗方案的历史长期生存数据。

4. 未行 HSCT 巩固即可获得持久疗效：传统挽救方案（长春花碱、BV）获得 CR 后很多患者仍需要桥接造血干细胞移植巩固，移植后长期生存依然有限；而本研究中患儿均拒绝 HSCT，单用安奈克替尼维持长期缓解。

5. 国产原研药物，提升可及性：作为国内自主研发的 ALK 抑制剂，相比进口同类药物，有望降低患儿长期治疗的经济负担，改善药物可及性，满足国内未被满足的临床需求。

6. 安全性：值得注意的是，临床前研究表明，安奈克替尼的眼部毒性风险可能更低，原因是其活性代谢产物安奈克替尼M 在眼部组织中的分布水平约为克唑替尼的 1/200。本研究也证明该药安全性好，仅 3 例患者出现轻度眼部不良事件，均可自行缓解，无需干预、停药或调量。克唑替尼既往研究血栓栓塞发生率约 20%，本研究队列未出现该类事件（注：样本量小，结论有局限性）。未观察到有临床意义的肺部不良事件、明显的治疗相关体重增加；长期随访未见显著生长发育延迟及心脏不良事件，长期耐受性潜力较好。

该研究也存在一定的局限性：采用单臂设计、样本量小，且与历史数据对比存在偏倚，需要更大样本、更长随访的前瞻性研究进一步验证疗效持久性。

本项注册研究为安奈克替尼在儿童复发/难治性ALK+ ALCL中的剂量、安全性及初步疗效提供了前瞻性数据。但鉴于样本量小、单臂且无对照，相关结果仍需更大规模研究验证。