不同补体抑制剂治疗PNH发生BTH的临床差异、防治策略及深层机制思考

王树娟教授：

BTH通常指PNH患者接受补体抑制剂治疗并获得症状缓解后，再次出现血红蛋白尿、腹痛等典型表现，并伴乳酸脱氢酶（LDH）显著升高及血红蛋白（Hb）急剧下降等情况，为临床带来了严峻挑战¹。

现有研究提示，由于药物靶点及作用机制的差异，不同补体抑制剂的BTH发生率有所不同。一项美国的单中心回顾性研究纳入了117例接受补体抑制剂治疗的PNH患者，旨在明确真实世界中BTH的发生特征²。数据显示，在补体抑制剂治疗的过程中，治疗应答患者的BTH发生率低于未应答患者（8.1次/100患者年 vs. 26.7次/100患者年）。按补体抑制剂靶点分层分析发现，近端补体抑制剂治疗的BTH发生率为20.4次/100患者年，末端补体抑制剂为23.0次/100患者年²。进一步比较不同治疗方案后可见，伊普可泮组的BTH发生率为4次/100患者年，在各治疗方案中处于较低水平，其BTH发生率降低58.7%²。另一项基于美国真实世界数据的研究对87例接受补体抑制剂治疗的PNH患者进行了分析³。结果显示，共18例患者发生49次BTH事件，其中53%的事件发生于接受末端补体抑制剂治疗的患者中。在接受伊普可泮治疗的患者中，该研究未报告BTH事件。

总体而言，现有研究提示，不同补体抑制剂治疗的BTH发生风险可能存在差异，这为PNH临床治疗中进一步优化药物选择与全程管理提供了参考依据。

王树娟教授：

降低BTH风险的关键是同时提高补体抑制的强度与稳定性，并实施全程患者管理。首先，应根据BTH发生机制合理选择补体抑制剂。补体旁路途径强烈激活是引发药效学BTH（PD-BTH）的关键机制，阻断旁路扩增环因而成为降低此类事件风险的重要方向⁴。补体B因子抑制剂伊普可泮通过阻断扩增环放大效应，从而强效降低BTH风险⁵。

其次，血药浓度波动导致的补体抑制不充分是药代动力学BTH（PK-BTH）频发的重要原因⁴。因此，选择药代动力学特征平稳、可维持稳定血药暴露量的药物对减少PK-BTH至关重要。伊普可泮在第1天、第29天及第169天的多次评估中均显示出平稳的药物暴露量；第29天平均血药峰浓度（Cmax）为3500ng/mL，0~6小时药时曲线下面积（AUC₀₋₆h）达15000h×ng/mL，每日口服2次即可维持稳定血药浓度，且Cmax不受高脂饮食影响，有效减少PK-BTH发生风险⁶。此外，临床还应关注食物、胃肠道功能及合并用药等因素对药物暴露的潜在影响，部分同类药物在高脂餐下Cmax可降低约30%⁷，易增加血药浓度波动风险。

最后，规范的患者管理是预防BTH的基础保障。伊普可泮采用口服给药方案，无需静脉输注或皮下注射，有利于提升患者长期治疗依从性。在此基础上，临床仍需强化患者宣教，督促患者规律用药、避免漏服，并动态监测Hb、LDH及临床症状，从服药及随访监测行为层面进一步降低BTH发生风险。

王树娟教授：

BTH发生后，应尽快判断其类型、严重程度及诱发因素，并在维持补体抑制连续性的基础上实施针对性干预。

对于PK-BTH，应重点排查漏服或延迟给药、药物相互作用及给药方案等因素，可考虑调整给药剂量或间隔，或转换为药物暴露更稳定的补体抑制剂。伊普可泮稳态终末半衰期约为25小时，体内药物暴露随治疗时间保持稳定⁶，为降低PK-BTH发生风险提供了有效手段。同时，应指导患者按照相关指南完成漏服后的补服处理；即使发生BTH，也不宜擅自中断补体抑制治疗，以免溶血持续加重⁸。

对于PD-BTH，应及时识别感染、手术、妊娠等补体扩增因素（CAC），并评估当前药物对强烈补体激活的抑制能力。研究显示，在补体大量激活时，即使C5补体抑制剂浓度远超治疗血浆水平5~10倍，溶血仍超过40%³。《PNH克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）》建议，当使用末端补体抑制剂出现BTH时，可转换为近端补体抑制剂（如伊普可泮），或在提高C5补体抑制剂剂量仍无效时也考虑转换为近端补体抑制剂（如伊普可泮）⁸。对于使用近端补体抑制剂仍发生PD-BTH的患者，则应结合Hb下降幅度、症状及临床状态进行分层处置：轻度且无症状者可维持原方案并密切监测；有症状或中重度事件可依据共识考虑增加近端补体抑制剂剂量⁹，并积极处理CAC，如加强感染防控、优化围手术期管理等。 

周玉冰教授：

BTH发生的本质是补体抑制不足，膜攻击复合物（MAC）重新形成，累积的PNH红细胞可在短时间内迅速裂解，从而引发BTH¹⁰。根据发生机制，BTH可分为PK-BTH和PD-BTH：前者主要与停药、漏服、药物相互作用或吸收受影响所致的血药浓度不足有关，导致补体末端通路重新激活；后者则多由感染、妊娠、手术创伤等CAC触发¹¹。

药物作用靶点是影响BTH风险的重要因素。C5抑制剂作用于补体级联反应的末端环节，可阻止MAC的形成，但不能抑制上游补体持续激活及旁路途径扩增环放大效应，导致生成高亲和力的C5转化酶，与C5抑制剂竞争C5蛋白，导致MAC持续生成并发生溶血¹¹。相比之下，补体B因子抑制剂伊普可泮通过选择性抑制补体旁路途径，抑制补体系统的持续性激活，阻断扩增环放大补体信号，全面强效控制溶血，减少因溶血控制不完全导致的BTH¹¹。

此外，血药浓度波动、药物暴露不足或依从性下降，均可能增加PK-BTH风险。真实世界数据显示³，漏服补体抑制剂是BTH的重要诱因之一，采用血药浓度波动较大或给药间隔较长的药物，患者更容易因血药浓度低于有效抑制水平而发生PK-BTH。

由此可见，不同补体抑制剂在BTH风险上的差异，本质上反映了其补体阻断层级、对上游补体活化的控制能力以及药物暴露稳定性的差异。深入理解不同补体抑制剂的药理机制及药代动力学差异，有助于指导临床合理选择治疗药物并开展长期管理。比如，使用末端补体抑制剂发生BTH的患者，可考虑换用药理机制更强的近端补体抑制剂（如伊普可泮）；同时临床还需关注药物半衰期、给药间隔、饮食习惯及服药依从性对血药浓度稳定性的影响，优先选择血药浓度稳定的药物。总体来说，具有更强药理机制及更稳定血药浓度的补体抑制剂，有助于降低BTH风险，助力PNH长期治疗管理。