专访 | 毛新良教授：聚焦细胞焦亡与蛋白质修饰，探索血液肿瘤治疗新靶点

从抗肿瘤到控毒性：细胞焦亡的双向转化潜力

毛新良教授：细胞焦亡是一种不同于细胞凋亡的程序性细胞死亡方式。细胞凋亡发生后，死亡细胞通常会被巨噬细胞清除，不会发生内容物泄漏引发炎症，而细胞焦亡则具有较强的促炎特征，能够通过释放炎症相关因子及其他细胞内容物，激活机体的免疫反应。因此，细胞焦亡在肿瘤治疗中具有双重意义，以急性髓系白血病（AML）和多发性骨髓瘤（MM）为例，一方面，有望通过不同于传统细胞死亡方式的机制，为克服肿瘤耐药提供新的策略。另一方面，细胞焦亡过程中释放的相关因子能够促进T细胞等免疫细胞的活化，增强细胞毒性免疫反应，从而进一步发挥抗肿瘤作用。这也是细胞焦亡受到肿瘤研究领域广泛关注的重要原因。

此外，我们近期也在关注细胞焦亡在治疗相关毒性中的作用。目前，以T细胞为基础的免疫治疗等手段为MM等血液系统恶性肿瘤的治疗带来了新的希望，但这类治疗也可能引起免疫系统过度激活，导致细胞因子释放综合征（CRS），也就是通常所说的“细胞因子风暴”。细胞焦亡与炎症反应密切相关，参与相关信号通路的调控。因此，如果未来能够明确其中的关键机制，并开发针对性的干预措施，在不影响治疗抗肿瘤效果的前提下，适度调控相关焦亡信号通路，有望减轻CRS等严重不良反应，降低多器官损伤的风险，进一步改善患者的治疗安全性和临床结局。

总体而言，细胞焦亡在血液系统恶性肿瘤及其他肿瘤的治疗中极具前景。近年来，相关研究也受到国家层面的重视，设立了“炎症性疾病中细胞焦亡的机制解码与转化医学研究”国自然专项。期待未来能够随着对细胞焦亡发生机制及调控通路的深入认识，开发出更多具有临床应用价值的干预策略，逐步将相关研究成果转化为血液系统疾病及其他肿瘤的治疗新方法。

从泛素化出发，揭示蛋白质修饰的肿瘤治疗价值

毛新良教授：自1985年人类基因组计划提出以来，我们对遗传信息与疾病发生发展关系的认识不断深化。基因是遗传信息的基础，也是肿瘤发生发展的重要因素。然而，基因本身并不能直接发挥所有生物学功能，基因表达后产生的蛋白质才是细胞执行具体生物学功能的重要分子。蛋白质合成后，还会经历翻译后修饰，就像人穿上不同的衣服，展现出更多的功能和形态。

蛋白质修饰在维持细胞正常生理活动方面发挥着重要作用。例如，蛋白质在细胞内的合成、运输和定位都受到相关修饰的调控。不同的修饰能够影响蛋白质的细胞内定位，使其到达细胞核、细胞膜或其他特定细胞区室，进而在相应位置发挥生物学功能。因此，蛋白质修饰不仅是调控蛋白质功能的重要方式，也是维持细胞正常运行的关键机制。

此外，蛋白质修饰还参与细胞内蛋白质的质量控制与降解。人体内的蛋白质处于持续合成与降解的动态平衡之中，既需要不断合成新的蛋白质，也需要及时清除不再需要、功能异常或错误折叠的蛋白质。如果这些蛋白质不能被及时清除，就可能在细胞内异常积累，造成细胞稳态失衡，甚至促进疾病的发生发展。

其中，泛素化是介导蛋白质降解的重要修饰方式。我们可以将其理解为给蛋白质贴上不同的“标签”：通过将泛素分子连接到特定蛋白质上，使其被相应的分子系统识别，并根据泛素化的具体形式决定其后续命运。在蛋白质降解过程中，泛素-蛋白酶体系统发挥着重要作用，能够识别并降解需要清除的蛋白质，从而维持细胞内蛋白质稳态。

这一机制在肿瘤细胞中尤为重要。肿瘤细胞通常具有较高的增殖活性，需要持续合成大量蛋白质以满足生长和分裂的需求。然而，快速、大量的蛋白质合成也会增加错误折叠或异常蛋白质产生的概率。蛋白质必须形成正确的三维空间结构，才能正常发挥功能；如果折叠过程出现异常，就需要通过细胞内的蛋白质质量控制系统及时识别和清除。否则，异常蛋白质的积累将加重细胞压力，干扰正常的生理活动。因此，相较于正常细胞，部分肿瘤细胞可能更加依赖蛋白质质量控制及降解系统。

基于这一特点，靶向蛋白质降解系统已经成为肿瘤治疗的重要策略之一。以MM为例，蛋白酶体抑制剂硼替佐米于2003年获批上市，开创了靶向蛋白质降解机制治疗肿瘤的重要先例。蛋白酶体抑制剂通过阻断蛋白酶体介导的蛋白质降解，使异常蛋白质及其他需要清除的蛋白质在细胞内积累，进而诱发蛋白质稳态失衡和细胞应激，最终促使肿瘤细胞死亡。这一治疗机制也体现了蛋白质修饰及其调控的降解过程在肿瘤治疗中的重要价值。

随着相关研究的深入，蛋白酶体抑制剂不断发展，并持续在MM治疗中发挥重要作用。尽管近年来CAR-T细胞疗法等创新治疗手段取得了显著进展，蛋白酶体抑制剂仍然是多发性骨髓瘤治疗体系中的重要组成部分，难以被其他治疗方式完全取代。从2003年至今，MM的治疗策略不断丰富，患者的生存预后也得到了显著改善，靶向蛋白质稳态的治疗策略在这一进程中发挥了重要作用。

需要指出的是，蛋白质修饰并不局限于泛素化，目前已发现的蛋白质翻译后修饰类型共680多种，与多种生理和病理过程密切相关。深入理解这些修饰的分子机制，不仅有助于揭示肿瘤等疾病的发生发展机制，也能够为新型治疗靶点的发现和药物研发提供重要依据。其应用价值也不限于肿瘤领域，还涉及其他多种疾病。因此，围绕蛋白质修饰及其调控机制开展研究，有望进一步拓展疾病治疗思路。

• 广州医科大学教授，博士生导师

• 广东省蛋白质修饰与降解重点实验室副主任

• 欧盟Erasmus+高级访问学者

• 江苏医药科技杰出青年

• 广州市高层次人才“优秀专家”

• 在Blood、Leukemia、Cancer Res、Oncogene、J Biol Chem等国际知名期刊发表通讯/第一作者100多篇

• 申请20多项美国、中国和国际新药专利，2个新药进入临床试验

• 中国抗癌协会多发性骨髓瘤专家委员会常务委员

• 中国病理生理学学会蛋白质修饰与疾病专委会秘书长

• 广东省药理学会常务理事

• 广东省药理学会新药筛选专业委员会副主任委员

• 广东省病理生理学会肿瘤专业委员会副主任委员

• 获教育部、江苏省科技进步奖一等奖等科研奖励