Htology文献周报丨多发性骨髓瘤（MM）丨11月

背景：艾泊度胺（iberdomide）是一种cereblon E3连接酶调节剂，与免疫调节剂相比具有更强的抗骨髓瘤和免疫刺激活性，已在复发或难治性多发性骨髓瘤中显示出临床活性，并与抗CD38抗体具有协同作用。EXCALIBER-RRMM研究比较艾泊度胺、达雷妥尤单抗和地塞米松与达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松，采用微小残留病（MRD）阴性完全缓解和无进展生存期作为双主要终点。本文报告MRD阴性完全缓解的主要分析结果。

方法：EXCALIBER-RRMM为正在进行的、两阶段、开放标签、随机对照3期试验，在31个国家211家医院及社区站点开展。纳入≥18岁、既往1～2线治疗、ECOG 0～2分、对既往治疗至少达部分缓解后进展的R/R MM患者；抗CD38难治或硼替佐米难治者排除，第二阶段允许≤10%既往抗CD38暴露者入组。交互式应答技术随机（第一阶段1:1:1:1，第二阶段1:1）分配至艾泊度胺+达雷妥尤单抗+地塞米松组或达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松组。第一阶段艾泊度胺剂量为1.0/1.3/1.6 mg，第二阶段固定1.0 mg；达雷妥尤单抗1800 mg皮下注射，硼替佐米1.3 mg/m²皮下注射，地塞米松40 mg（>75岁20 mg）或20 mg口服。治疗至确认进展、不可接受毒性、停药或撤回知情同意。双主要终点为任何时间MRD阴性完全缓解和无进展生存期；对疑似完全缓解或更佳者评估MRD。本文报告前420例ITT患者至少随访12个月后的MRD阴性完全缓解主要分析；PFS正在800例验证性队列中评估。安全性分析纳入所有接受≥1剂治疗者。研究注册号NCT04975997，正在进行（活跃，未招募）。

结果：筛选1163例，939例随机分组（第一阶段279例，第二阶段660例），其中800例分配至1.0 mg艾泊度胺+达雷妥尤单抗+地塞米松组或达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松组。主要MRD分析ITT人群为2022年7月14日至2024年7月3日入组的前420例（伊贝度胺组207例，对照组213例）；男性58%，中位年龄68岁，白人61%。中位随访15.7个月，艾泊度胺组MRD阴性完全缓解85例（41%），对照组44例（21%）。3～4级不良事件发生率分别为92% vs 70%，包括中性粒细胞减少（84% vs 11%）和感染（39% vs 22%）；严重不良事件58% vs 41%，最常见为肺炎（18% vs 6%）。治疗相关死亡分别为3例（1%；脓毒症、李斯特菌脑炎、原因不明）和2例（1%；脓毒症合并肺炎、脓毒症）。

结论：艾泊度胺+达雷妥尤单抗+地塞米松较达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松显著提高MRD阴性完全缓解。常见3～4级不良事件为血液学事件和感染，多可通过标准支持治疗管理。结果支持该方案作为R/R MM的有效选择，并具不同诊疗环境应用潜力；PFS评估正在进行。

背景：BCMA CAR-T细胞疗法可在R/R MM中诱导深度缓解，但复发仍较常见。CAR-T输注后维持治疗或CAR-T治疗失败后的挽救治疗均尚无既定标准。

正文：本综述综合关键临床试验、真实世界队列和转化研究，构建风险适应性纵向管理框架。整合复发生物学、靶点调节、CAR-T细胞持久性、免疫重建、可测量残留病（MRD）及影像学，以指导结构化观察、限时维持治疗、抢先干预和挽救治疗。仅当残留病预估风险超过感染、血细胞减少和免疫恢复延迟等竞争风险时，预防性治疗才具有合理性。复发时，治疗选择应首先基于临床节奏、疾病部位、BCMA、G蛋白偶联受体C组5成员D（GPRC5D）和Fc受体同源物5（FcRH5）的当代表达、既往靶点压力及宿主免疫适能。

结论：对许多持续MRD阴性、无髓外病变且免疫功能恢复的患者，结构化观察是合适的。持续或上升的MRD、残留病灶、侵袭性疾病生物学或不利的CAR-T细胞动力学，应促使早期临床试验转诊，而非自动启动长期治疗。挽救治疗可包括BCMA再靶向、换用GPRC5D或FcRH5、常规减瘤、放疗、抗体偶联药物、双特异性抗体或第二种细胞治疗平台。未来试验应评估无进展生存期，同时评估无感染生存期、无治疗间期、免疫恢复、生活质量和后续挽救治疗的反应性。