专访｜叶静静教授：破解复发难治性AML的诊疗困局：临床痛点、基础研究赋能与转化瓶颈

复发难治 AML 一直是血液领域棘手的难题，从您的视角来看，当前临床诊疗当中最突出的痛点是什么？

叶静静教授： 当前临床诊疗的突出痛点主要体现在以下三个维度：

第一，疾病异质性显著。97%以上的急性髓系白血病患者可检测到基因突变，克隆演化与耐药机制呈现高度异质性及个体化特征，统一治疗方案难以覆盖全部患者人群。

第二，患者持久缓解仍难以实现。尽管靶向药物不断涌现，但单药或常规联合方案仍存在耐药可能，多数患者难以获得长期生存。总体而言，复发难治性急性髓系白血病患者5年生存率仅为10%～20%左右。

第三，高危与特殊人群的治疗缺口依然存在。例如，TP53突变、复杂核型等患者预后均属高危，缺乏有效且高效的方案；BCL-2、MCL1及BCL-XL代偿性升高所致耐药以及表观遗传学异常，使后续治疗选择受限。此外，老年及体能状态较差的患者难以耐受强化化疗，一线桥接造血干细胞移植的比例与可及性仍需提升。

随着各类靶向新药陆续上市，基础研究在新药联合方案的探索上，可以发挥什么样的作用？

叶静静教授： 基础研究是联合方案迭代的核心支撑与重要基础，主要体现在以下三个层面：

第一，基础研究阐明耐药机制，明确联合方向。DNA损伤信号可拮抗维奈克拉诱导的MCL-1稳定，为维奈克拉联合化疗、去甲基化药物等方案提供了分子理论基础；相关方案在复发难治性急性髓系白血病中的复合完全缓解率可达约60%。此外，骨髓微环境介导的耐药及去甲基化药物对DNA损伤应答的调控，亦从耐药机制层面解释了靶向药物联合去甲基化药物的协同依据。

第二，挖掘全新靶点，拓展联合维度。从FLT3、IDH等成熟靶点，到MENIN-KMT2A、表观遗传相分离调控等转录与表观遗传学新兴靶点，基础研究不断突破传统通路局限，使联合治疗从简单药物联用转向基于机制的精准协同增效。

第三，优化递送体系，提升联合安全性。比如共载纳米颗粒、靶向纳米制剂等递送技术的研究，在增强抗白血病作用的同时降低脱靶毒性，为联合方案的落地提供可行选择。

复发难治 AML 的基础研究成果走向临床应用，目前还存在哪些亟待突破的瓶颈？

叶静静教授：我认为，主要包括以下三方面瓶颈：

第一，转化落差仍是普遍存在的共性问题。细胞与动物模型无法完全复制人体骨髓微环境及克隆异质性演变；疗效标志物多为治疗前单时点取样，缺乏对微小残留病（MRD）与克隆演变的实时监测；部分临床前疗效明确的策略在早期临床研究中获益不及预期。

第二，克隆演化削弱单一干预效果。急性髓系白血病耐药常伴随多基因突变、旁路激活及克隆动态演变，而基础研究多聚焦单一通路，难以覆盖临床耐药的异质性。同时，复发难治性急性髓系白血病人群异质性强，单中心样本量有限，头对头随机对照研究难以开展，多数联合方案仅有单臂早期数据。

第三，成药性与研发周期限制。多肽、靶向纳米制剂等新型治疗策略从实验室验证到药学开发、安全性评价，再到进入临床研究，需解决工艺开发、规模化制备及长期安全性评价等一系列问题，整体周期较长、资源投入较大，转化门槛较高，从而对患者可及性及成果转化形成限制。

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