【文献速递】Allo-HSCT结局及去纤苷预防对儿童B-ALL患者接受奥加伊妥珠单抗治疗后发生SOS的影响

Allo-HSCT在儿童ALL治疗中的作用正随细胞和免疫疗法发展而演变。因移植前微小残留病(MRD)强预测移植后复发，亟需能促进微小残留病灶（MRD）阴性完全缓解（CR）的药物。

InO为抗CD22-ADC，已获批用于R/R CD22+ B-ALL，多项儿童试验正在进行。InO相关肝毒性备受关注，尤其SOS，既往接受InO的患者HSCT期间SOS发生率20%-50%，远高于未暴露者(10%-20%)。去纤苷已用于SOS治疗但预防证据有限。

本中心对InO再诱导后HSCT患者常规使用去纤苷预防，本文报告这项单中心儿童R/R B-ALL患者InO再诱导后HSCT结局及去纤苷预防经验。

本单中心回顾性研究于Dana-Farber/波士顿儿童癌症与血液疾病中心开展，纳入2016年1月至2024年10月接受HSCT的所有B-ALL患者，分为HSCT前再诱导期间接受InO组与未接受InO组；接受多次HSCT者仅纳入InO后那次或最近一次。

主要终点为无复发生存（RFS）、总生存（OS）、累积复发率（CIR）、HSCT期间SOS发生率及移植后100天非复发死亡率(NRM)。终点截尾于末次随访。MRD 于 HSCT 前 30 天内采用流式细胞术（检测灵敏度 0.01%）或 NGS 检测。

SOS采用改良Seattle标准判定，所有病例均确认符合pEBMT标准并据其分级；鉴于晚发SOS，采用移植后100天阈值。预防性去纤苷定义为HSCT预处理阶段、尚未出现 SOS 临床症状时启动，用于 SOS 预防。

2016年1月至2024年10月，共有92例儿童、青少年及年轻成人B-ALL患者在本中心接受HSCT。HSCT时中位年龄为14岁（范围8个月~26岁）。大多数患者于复发后接受HSCT（84%，n=77），另有16%（n=15）因难治性白血病或无法耐受预期可治愈疗程的化疗而在CR1期接受移植。35%的患者（n=32）在HSCT前再诱导期间接受了InO治疗。按是否接受InO再诱导方案分组的患者特征见表1。

表1

InO在研究中以单药给药（n=5）或按COG研究AALL1621方案给药（n=27）。InO中位给药次数为5次（范围2~8次），97%的患者接受1个（n=11）或2个周期（n=20）。为配合HSCT时机，常给予不完整周期。无患者因毒性停用InO。末次InO给药至干细胞输注的中位时间为36天（范围20~149天）。

在HSCT前接受InO的32例患者中，26例（81%）经该药达到CR，其中11例以InO为唯一再诱导药物，15例在InO前接受过≥1种其他方案。总体而言，81%（n=26）将InO作为HSCT前最后一种治疗（图1A）。此外，InO队列中有6例患者在InO后疾病持续存在，在进入HSCT前接受了CD19 CAR-T细胞治疗（n=4）或贝林妥欧单抗（n=2）。InO队列全部32例患者均确认在HSCT前30天内经FCM达到CR且MRD<0.01%。在以InO为HSCT前最后治疗且HSCT前30天内有NGS MRD结果的患者中（n=21），48%的患者MRD不可测（n=7）或低于定量下限（n=3）。此外，28%的患者（n=6）NGS MRD检测为10⁻⁶，24%（n=5）为10⁻⁵。

图1

共有91例患者接受完全清髓性预处理后行allo-HSCT，1例接受减低强度预处理。大多数患者接受以全身照射和环磷酰胺为基础的预处理方案（90%，n=83）。其他较少使用的方案包括白消安/环磷酰胺（n=3）、白消安/氟达拉滨/塞替派（n=3）、白消安/美法仑（n=1）、白消安/氟达拉滨（n=1）和氟达拉滨/美法仑（n=1）。非全身照射为基础的方案用于接受二次移植的患者（n=6）或年龄<1岁者（n=3）。所有接受白消安的患者均在本机构进行药代动力学检测和实时剂量调整。HSCT特征见表1。

共34例患者（37%）接受去纤苷预防SOS，剂量6.25 mg/kg静脉给药每6小时一次。InO组中81%（26/32）接受预防，未使用者多因医师偏好或既往出血史（出血性膀胱炎、反复鼻衄、颅内出血各1例）。两组患者均按机构标准接受熊去氧胆酸和维生素E。

去纤苷多在预处理开始时启动（65%，17例），8例于干细胞输注日（D0）开始，1例因D-1呕血延至D+9启动后未再出血。中位预防时长23天（11-35天），通常于植入时停药。耐受性良好，仅2例因不良反应停药（反复鼻衄和2级胃肠道出血各1例，均伴血小板减少）。

非InO组中8例（13%）因高危因素接受预防，包括4级高胆红素血症史（2例）、近期CD19-CAR-T治疗（2例）、既往SOS（1例）、既往移植（1例）、肝炎史（1例）和白消安清除延迟（1例）。中位时长21天（17-29天），无因不良反应停药者。

整体14例（15%）发生SOS。InO组7/32例（22%），非InO组7/60例（12%），P=0.19。按去纤苷预防分层后，InO组中接受预防者SOS发生率为15%（4/26），未接受预防者为50%（3/6）。接受预防的InO组SOS发生率（15%，95%CI 4.7%-31.8%）与非InO组（12%，95%CI 5.1%-21.2%；P=0.61）相近；但未接受预防者中，InO组SOS发生率显著高于非InO组（50% vs 12%，P=0.01，表2；图2A）。

InO组接受预防后发生SOS的4例中，1例为重度、3例为极重度；未接受预防的3例均为极重度。非InO组发生SOS者中6/7例为极重度、1例为重度。14例SOS患者中6例（43%）为不伴高胆红素血症的 SOS，InO组和非InO组各3例。

表2

图2

InO组中，SOS发生于末次InO给药后中位39天（范围34~203天）、干细胞输注后中位11天（范围8~54天）。SOS中位持续时间为16天（范围6~127天）。所有患者均接受去纤苷治疗SOS，其中1例因出血性膀胱炎加重在2天后停药。非InO组中，SOS发生于干细胞输注后中位14天（范围2~16天），中位持续时间20天（范围6~29天）。非InO队列7名SOS患者中6名接受去纤苷治疗，1例因明显凝血功能障碍及出血顾虑未接受。非InO组无患者因不良反应停用去纤苷。两个队列共14例SOS患者中，半数（n=7）需要机械通气或无创双水平正压通气，4例需要升压药支持，3例需要透析。64%（n=9）放置了腹腔或胸腔引流，与疾病严重程度及本机构实践一致。SOS患者的临床特征见表3。SOS导致2例患者死亡，临床详情见表3。

表3

胆红素升高作为SOS的重要诊断标准，在非InO组与InO组中接受去纤苷预防的患者之间相似（P=0.88；图2B）。与非InO组患者相比，InO组中未接受去纤苷预防的患者胆红素呈升高趋势（P=0.09；图2B）。

两组中性粒细胞植入时间相似，InO组中位23天（范围13~34天），非InO组24天（范围14~37天）。无患者发生原发或继发性植入失败。2~4级急性移植物抗宿主病发生率在InO组为19%（n=6），非InO组为15%（n=9）。慢性移植物抗宿主病发生率在InO组和非InO组分别为13%（n=4）和28%（n=17）。HSCT期间40%的患者（n=37）检出病毒、细菌或真菌感染。HSCT期间感染发生率在InO组为28%（32名中9名），非InO组为47%（60名中28名）。

两组共92例患者中，21例（23%）移植后复发，3年CIR为24%（95%CI 15.6%-33.6%）。InO组复发率高于非InO组，可能反映该组难治性疾病比例更高：InO组12/32例（38%）复发，非InO组9/60例（15%）；3年CIR分别为39%（95%CI 21.9%-56.6%）和16%（95%CI 7.7%-26.4%；P=0.02）。但再诱导≤2次者中两组CIR相近（InO组19% vs 非InO组17%，P=0.91）。

复发患者中位复发时间为移植后9个月（1-26个月），InO组与非InO组中位分别为11个月和6个月。14例为孤立骨髓复发，3例孤立中枢神经系统（CNS）复发，1例孤立髓外（EM）复发，3例为骨髓联合CNS或EM复发。InO组12例复发中CNS或EM受累占5例（42%），非InO组9例中CNS复发2例（22%，均为孤立CNS）。移植后复发详情见表4。

表4

78例患者有移植前再诱导期流式细胞术CD22表达数据，其中69例（88%）在移植前最近一次再诱导开始时CD22阳性，包括所有InO组患者。InO组移植后复发的12例中，9例复发时仍为CD22+，3例未报告表达情况，未发现移植前接受InO治疗者存在CD22抗原丢失证据。

中位随访3年，InO组与非InO组3年RFS率分别为54%（95%CI 39.1%-75.5%）和75%（95%CI 64.5%-87.4%，P=0.07）；3年OS率分别为68%（95%CI 52.6%-88.2%）和87%（95%CI 79.0%-96.6%，P=0.14）。两组共18例死亡，死因多与复发疾病直接相关或继发于后续治疗并发症。

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