【文献速递】口服阿扎胞苷联合维奈克拉在AML中展现出初步疗效及可行性

这是一项单中心、开放标签研究，旨在探索CC-486联合维奈克拉治疗AML的推荐剂量、安全性及初步疗效。研究包括剂量递增阶段和扩展阶段，纳入R/R AML患者及新诊断AML患者。

剂量递增阶段采用“3+3”设计，探索CC-486的两种剂量方案：

• CC-486： 200 mg或300 mg，每日口服，第1～14天给药；

• 维奈克拉：按照标准方案进行初始剂量递增，随后以400 mg/d口服，第1～28天给药

研究的主要终点为剂量递增阶段确定CC-486联合维奈克拉治疗R/R AML患者的推荐剂量。确定推荐剂量后，研究进一步开放R/R AML扩展队列和新诊断AML队列。所有队列的次要终点均包括评估不良事件（AE）及治疗应答率。

本研究共纳入35例患者，数据截止日期为2025年10月。其中19例为R/R AML（剂量递增组9例，扩展组10例），16例为新诊断AML。19例R/R AML患者中有10例（53%）曾接受过维奈托克方案治疗。

两个队列均未发生剂量限制毒性（DLT）事件，最终确定CC-486推荐剂量为 300 mg。

分析显示，第1周期最常见的非血液学不良事件为腹泻（1～2级，44%）、恶心（1～2级，47%）和疲乏（1～2级，28%）。第1周期发生的血液学毒性（不论是否被认为与治疗相关）包括中性粒细胞减少（3～4级， 97%）、贫血（1～2级， 19%；3～4级， 81%）、血小板减少（1～2级， 25%；3～4级，66%）以及发热性中性粒细胞减少（3～4级，19%）。

治疗第一周期不良反应

研究还评估了所有接受口服CC-486推荐剂量治疗的患者在各治疗周期中的长期毒性。

对于非血液学毒性，研究建议在发生≥3级不良事件时进行剂量下调；对于血液学毒性，则建议在出现4级血细胞减少、伴发热的3级中性粒细胞减少或伴出血的3级血小板减少时进行剂量下调。

所有治疗周期中最常见的非血液学毒性包括腹泻（1～2级，43%）、恶心（1～2级，59%）、疲乏（1～2级，37.5%）和发热性中性粒细胞减少（3～4级，25%）。仅1例患者因恶心和呕吐，自第3周期起接受剂量下调。

第2周期后，血细胞减少的发生率有所降低。后续治疗周期中，仅3例患者因血细胞减少接受剂量下调：其中1例因中性粒细胞减少，分别在第4和第5周期两次下调剂量；1例在第4周期因中性粒细胞减少下调剂量；另1例在第11周期因血细胞减少下调剂量。

没有患者因不良事件而停止研究治疗。 在治疗依从性方面，仅1例患者在某一治疗周期中漏服过1次研究药物。

R/R AML患者的ORR为32%（6/19）。其中，3例患者达到完全缓解（CR，16%），1例达到血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi，5%），1例达到形态学无白血病状态（MLFS，5%），另1例达到部分缓解（PR，5%）。

R/R AML患者治疗缓解

所有R/R AML患者（n=19）接受治疗的中位周期数为1个周期（范围：1～3个周期），该队列中无患者接受剂量下调。对于所有治疗应答者，中位首次应答时间为1个周期。

值得注意的是，达到CR的3例患者在第4天骨髓检查时即已达到形态学缓解，提示该方案可能带来较快的治疗应答。在6例治疗应答者中，4例达到可测量残留病（MRD）阴性，比例为67%。此外，19例患者中有4例（21%）后续接受了异基因造血干细胞移植。

该队列的中位无进展生存期（PFS）为1.5个月（95% CI：1.1～2.5），中位随访时间为30个月（95% CI：23.3～36.6；图3A）。中位总生存期（OS）为5.9个月（95% CI：3.5个月至尚未达到），中位随访时间为25个月（95% CI：15.1～36.6）。

在既往未接受过维奈克拉方案治疗的9例患者中，ORR为67%（6/9），CR/CRi率为44%（4/9）。这一结果进一步支持既往研究的发现：对于R/R AML患者，既往未接受过维奈克拉方案治疗者可能具有更高的治疗应答率。

在新诊断AML队列（n=16）中，ORR为63%（10/16）。其中，8例患者达到CR（50%），2例达到CRi（13%）。

新诊断AML患者治疗缓解

值得注意的是，16例患者中有6例（37.5%）携带高等位基因频率的 TP53 突变，且伴有复杂核型。在这6例患者中，ORR为67%（4/6），且4例应答者均达到CR。

整个新诊断AML队列的中位首次应答时间为1个周期（范围：1～2个周期）。

在10例治疗应答者中，7例通过流式细胞术检测达到MRD阴性，比例为70%。此外，最终达到CR的8例患者中，有4例在第4天骨髓检查时即出现原始细胞比例显著下降，骨髓原始细胞比例低于15%，提示部分患者可较早出现治疗应答，但并非所有患者均如此。

在达到CR的患者中，仅1例在接受4个周期治疗后复发。其余应答患者继续接受研究治疗，或因个人原因（如迁居外州）退出研究。

该队列的中位PFS为15.7个月（95% CI：2.3个月至尚未达到），中位随访时间为17.4个月（95% CI：8～21.1）。新诊断AML队列接受治疗的中位周期数为2个（范围：1～16个周期）；数据截止时，仍有2例患者继续接受研究治疗。共有4例患者接受了剂量下调。

截至数据截止时，该队列的中位总生存期（OS）尚未达到，中位随访时间为17个月（95% CI：8～21.1）。此外，有2例患者后续接受了异基因造血干细胞移植。

总体而言，本研究提示口服阿扎胞苷联合维奈托克安全有效，患者依从性高，并且在新诊断 AML 患者中展现出与静脉/皮下注射阿扎胞苷相似的疗效。未来仍需通过更大规模的临床研究和更长期的随访，进一步验证该方案的疗效、安全性及临床应用价值。

参考文献：Amaya ML, Abbott D, McMahon C, et al. A phase 1/1b study of the all-oral regimen CC-486 and venetoclax in acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2026;10(19):6666-6674. doi:10.1182/bloodadvances.2026020179