【前沿资讯】Ⅲ期IMpactMF试验终止：Imetelstat在JAK抑制剂经治骨髓纤维化中未能证实OS获益

骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤，以骨髓纤维化、脾肿大和全身症状为主要特征。JAK抑制剂（如芦可替尼）是中危-2/高危MF的一线标准治疗，但相当比例患者最终出现疾病进展或耐受性不佳。JAK抑制剂治疗失败后患者的中位OS仅13-14个月，治疗选择极为有限，亟需新的有效疗法。

Imetelstat是一种首创竞争性端粒酶抑制剂，通过抑制端粒酶活性诱导恶性造血干祖细胞凋亡。其前期II期IMBARK研究在JAK抑制剂经治MF患者中显示出初步活性，部分患者获得完全或部分缓解，推动了III期验证。

IMpactMF（NCT04576156）是一项随机、开放标签、多中心III期试验，于2021年4月启动，入组DIPSS中危-2或高危MF患者（包括原发性MF、ET后MF和PV后MF），要求既往JAK抑制剂治疗复发或难治、不适合异基因造血干细胞移植、存在可测量脾肿大（触诊脾脏左肋缘下≥5 cm或影像学脾体积≥450 cm³）、MFSAF v4.0症状评分≥5分、ECOG体能状态0-2分。排除外周血或骨髓原始细胞≥10%及既往接受过imetelstat治疗的患者。

患者经14天洗脱期后按2:1随机分配至imetelstat组（9.4 mg/kg静脉输注，每3周一次）或BAT组。BAT组患者达到疾病进展标准后可经申办方批准交叉至imetelstat组。

主要终点为OS，次要终点包括症状缓解率（第24周症状总分降低≥50%）、PFS、脾脏缓解率（第24周脾体积缩小≥35%）、完全/部分缓解、临床改善、贫血反应、骨髓纤维化减轻、安全性及患者报告结局。

Geron研发执行副总裁兼首席医学官Joseph E. Eid博士表示："鉴于IDMC的建议，我们认为此时终止III期IMpactMF试验是正确的选择。我们深深感谢参与本研究的患者及家属，以及研究者和临床团队的奉献。血液系统恶性肿瘤是复杂的疾病，不同患者群体具有独特的生物学特征和治疗挑战。我们致力于全面评估数据，理解可汲取的经验教训，并分享可能为未来研究提供信息、帮助解决重大未满足需求的洞见。"

IMpactMF的终止是imetelstat在MF领域开发的重大挫折。尽管IDMC未观察到新的安全性问题，但疗效未能达到预期，提示单药imetelstat在JAK抑制剂经治MF患者中可能不足以带来OS获益。

值得注意的是，Geron仍在探索imetelstat的联合治疗潜力。IMproveMF研究（NCT05371964）是一项I/Ib期试验，正在评估imetelstat联合芦可替尼一线治疗MF的安全性和初步疗效。2025年ASCO年会公布的初步数据显示，该联合方案未观察到剂量限制性毒性，推荐II期剂量为9.4 mg/kg，且在症状改善、脾脏缩小和分子标志物方面显示出初步活性。

目前，imetelstat的核心商业化重心仍是其在低危MDS中的获批适应症。IMerge III期研究显示，imetelstat使ESA治疗失败的低危MDS患者8周输血独立率达到39.8%（安慰剂组15%），24周输血独立率达28%（安慰剂组3.3%），疗效持久且可改善患者疲劳症状和生活质量。该药已于2024年6月获FDA批准，2025年在欧盟获批，年定价约36.5万美元。

IMpactMF的失败再次凸显了MF治疗开发的挑战性——即使前期研究显示出令人鼓舞的缓解信号，转化为OS获益仍面临重重困难。对于JAK抑制剂经治MF患者，目前的治疗选择仍然有限，新型药物和联合策略的开发仍在继续。

声明

本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本公众号对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本公众号及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：Htology@edoctor.work。