T-DXd在不同HER2表达的转移性乳腺癌中的应用
T-DXd在不同HER2表达的转移性乳腺癌中的应用的核心信息是什么？
Prof. Fabrice André ◆ Gustave Roussy, Villejuif, France 关键信息 ◆ 抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体偶联药物德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）治疗乳腺癌的作用机制和耐药机制尚不清楚 ◆ DAISY研究是一项2期临床试验，评估了T-DXd在HER...
Prof. Fabrice André ◆ Gustave Roussy, Villejuif, France 关键信息 ◆ 抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体偶联药物德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）治疗乳腺癌的作用机制和耐药机制尚不清楚 ◆ DAISY研究是一项2期临床试验，评估了T-DXd在HER2过表达、HER2低表达和HER2不表达的转移性乳腺癌（MBC）患者中的疗效，研究的主要终点是确定的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、安全性等，探索性终点包括对T-DXd作用机制及耐药机制的探索 ◆ 研究表明HER2表达是T-DXd疗效的决定因素，具体来说，三组患者的PFS率有显著差异；T-DXd摄取随HER2水平的不同而不同；耐药时HER2表达降低 背景与 主要方法 ◆ 共186例患者入组了DAISY试验，根据... 本文由Fabrice André撰写，属于「拓麦精要」分类。 关键词：转移性乳腺癌、HER2、T-DXd。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
◆ HER2过表达的MBC患者必须经过紫杉烷类药物治疗，并对曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）耐药；HER2低表达或IHC 0患者必须既往经过蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗；激素（雌激素和/或孕激素）受体阳性的患者必须对内分泌治疗和周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂有耐药性 ◆ 患者每3周接受T-DXd 5.4 mg/kg治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性 主要发现 主要终点 ◆ 数据截至2021年10月19日，86例（48.6%）患者出现了确定的客观缓解：队列1有48例（70.6%；95%CI，58.3-81；满足主要终点）；队列2有27例（37.5%；95%CI，26.4-49.7；满足主要终点）；队列3有11例（29.7%；95%CI，15.9-47；主要终点不确定） ◆ 确定的客观缓解与临床特征校正后的队列间的关联：与队列2相比，队列1确定客观缓解的可能性更高（OR：3.96；95%CI，1.78-8.77； P =0.001），确定客观缓解的可能性在队列3和队列2之间无显著差异（OR：0.63；95%CI，0.25-1.54； P =0.30） 次要终点 ...
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
本文由Fabrice André，Gustave Roussy，其他撰写。参考文献DOI：10.1038/s41591-023-02478-2。发布于2023-09-14。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「T-DXd在不同HER2表达的转移性乳腺癌中的应用」主题，涉及转移性乳腺癌、HER2、T-DXd等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：HER2即人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）；ORR即客观缓解率（Objective Response Rate），完全缓解和部分缓解的比例之和；PFS即无进展生存期（Progression-Free Survival），从随机化到疾病进展或死亡的时间；CI即置信区间（Confidence Interval），表示估计值的可信范围；OR即比值比（Odds Ratio），衡量暴露因素与结局之间的关联强度。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用临床试验设计。研究共纳入共186例。主要终点指标包括主要终点、次要终点、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）。
Prof. Fabrice André
◆ Gustave Roussy, Villejuif, France
关键信息
◆ 抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体偶联药物德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）治疗乳腺癌的作用机制和耐药机制尚不清楚
◆ DAISY研究是一项2期临床试验，评估了T-DXd在HER2过表达、HER2低表达和HER2不表达的转移性乳腺癌（MBC）患者中的疗效，研究的主要终点是确定的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、安全性等，探索性终点包括对T-DXd作用机制及耐药机制的探索
◆ 研究表明HER2表达是T-DXd疗效的决定因素，具体来说，三组患者的PFS率有显著差异；T-DXd摄取随HER2水平的不同而不同；耐药时HER2表达降低
背景与主要方法
◆ 共186例患者入组了DAISY试验，根据研究入组时进行的基线活检定义的HER2状态，将患者分配到特定队列，72例HER2过表达*MBC患者被分配到队列1；74例HER2低表达*MBC患者被分配到队列2；40例HER2不表达*MBC患者被分配到队列3
* HER2过表达：免疫组织化学（IHC）3+或ERBB2原位杂交（ISH）阳性；HER2低表达：IHC 2+/ERBB2 ISH阴性或IHC 1+；HER2不表达：IHC 0。
◆ HER2过表达的MBC患者必须经过紫杉烷类药物治疗，并对曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）耐药；HER2低表达或IHC 0患者必须既往经过蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗；激素（雌激素和/或孕激素）受体阳性的患者必须对内分泌治疗和周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂有耐药性
◆ 患者每3周接受T-DXd 5.4 mg/kg治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性
主要发现
主要终点
◆ 数据截至2021年10月19日，86例（48.6%）患者出现了确定的客观缓解：队列1有48例（70.6%；95%CI，58.3-81；满足主要终点）；队列2有27例（37.5%；95%CI，26.4-49.7；满足主要终点）；队列3有11例（29.7%；95%CI，15.9-47；主要终点不确定）
◆ 确定的客观缓解与临床特征校正后的队列间的关联：与队列2相比，队列1确定客观缓解的可能性更高（OR：3.96；95%CI，1.78-8.77；P=0.001），确定客观缓解的可能性在队列3和队列2之间无显著差异（OR：0.63；95%CI，0.25-1.54；P=0.30）
次要终点
◆ 未观察到新的安全信号
◆ 中位随访15.6个月（95%CI，12.6-16.7），队列1的中位PFS（mPFS）为11.1个月（95%CI，8.5-14.4），队列2的mPFS为6.7个月（95%CI，4.4-8.3），队列3的mPFS为4.2个月（95%CI，2.0-5.7）
探索性终点
HER2表达模式是否能预测药物反应
◆ 在HER2 IHC 0的MBC患者中，14例ERBB2表达低于中位数的患者中有5例（35.7%；95%CI，12.8-64.9）达到了确定的客观缓解，而10例ERBB2表达高于中位数的患者中有3例（30%；95%CI，6.7-65.2）达到了确定的客观缓解，ERBB2基因表达的高低与患者的目标反应存在一定的关联
T-DXd在HER2表达的肿瘤治疗中的作用机制
◆ 在7个配对的基线和治疗期间的肿瘤活检样本中，HER2高表达的肿瘤细胞（n=4）呈现强烈的T-DXd染色，而HER2 IHC 0的样本（n=3）没有或很少出现T-DXd染色（Pearson相关系数r=0.75；P=0.053），T-DXd的分布与HER2的表达有关
对T-DXd的初级和二级耐药机制
◆ 除ERBB2扩增外，驱动突变与初级耐药之间无显著关联，在21个耐药的肿瘤样本中，3个（14%）出现了SLX4突变
◆ 在耐药后，与治疗前相比，20例患者中有13例（65%；95%CI 40.8-84.6）出现HER2肿瘤表达下降，其中3例IHC 3+降为IHC 2+（2例）或IHC 1+（1例），6例IHC 2+降为IHC 1+（3例）或IHC 0（3例），4例IHC 1+降为IHC 0
◆ 在队列1的6例耐药患者中，有4例患者（最后一次输注后6周内活检）观察到肿瘤内T-DXd的摄取，这表明T-DXd仍然可以在耐药患者的癌细胞中分布，所有耐药时肿瘤摄取T-DXd的患者在耐药时活检的HER2 IHC均为3+或2+
临床意义
◆ 虽然T-DXd抗肿瘤活性在HER2高表达时增加，但在HER2 IHC 0患者中也能观察到一定的抗肿瘤活性，这表明非常低水平的HER2可能允许T-DXd的摄取，和/或药物疗效可能部分由HER2的独立机制介导
◆ 对T-DXd的耐药可能在不同程度上发生，可能涉及HER2表达的降低、DXd*的细胞毒性作用和肿瘤微环境的改变，这些数据表明，基于分子分析的精准医学方法对于优化T-DXd耐药后的治疗是必要的
*DXd：德鲁替康。T-DXd是由曲妥珠单抗和德鲁替康（DXd）组成的抗体药物偶联物。
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END
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执行编辑：Raina
供稿：Raina
校对：Vina
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编辑部对刊载内容进行仔细审阅以尽力保持其准确性，但对稿件的使用或其中的任何错误、遗漏或不准确之处等均不承担任何责任。文中所表达的任何观点不代表编辑部的观点，文中提及或排除任何方法或药物并不构成对其使用的提倡、建议或拒绝，因此在为本文中提及的任何产品开处方前，请查阅生产商的最新处方信息。内容仅限医疗卫生专业人士学习交流使用，非医疗卫生专业人士请主动退出浏览与阅读，否则由此产生的相关风险与后果应自行承担。本条内容封面图来自www.pexels.com。
肖像经Prof. Fabrice André许可后使用。在未获得正式授权前，所有转载及使用文中内容均为侵权。
原文来自：Mosele F, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023;29(8):2110-2120. doi:10.1038/s41591-023-02478-2 (© Author(s) (or their employer(s)) 2023. This is an open-access article distributed under the terms of CC BY license.), 作者未参与本精要的编写。
#MBC：Metastatic Breast Cancer，转移性乳腺癌
#HER2：Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，人表皮生长因子受体2
#T-DXd：Trastuzumab Deruxtecan，德曲妥珠单抗
本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：HER2即人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）；ORR即客观缓解率（Objective Response Rate），完全缓解和部分缓解的比例之和；PFS即无进展生存期（Progression-Free Survival），从随机化到疾病进展或死亡的时间；CI即置信区间（Confidence Interval），表示估计值的可信范围；OR即比值比（Odds Ratio），衡量暴露因素与结局之间的关联强度。
本文研究方法与设计类型
本研究采用临床试验设计。研究共纳入共186例。
本文临床背景与意义
本文属于转移性乳腺癌、HER2、T-DXd等医学领域。该研究评估的终点指标包括主要终点、次要终点、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）。
引用格式：T-DXd在不同HER2表达的转移性乳腺癌中的应用. 发布日期：2023-09-14. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/499 参考DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02478-2
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