2026 ASCO丨FRUSICA-2研究亚组及事后分析解读，聚焦晚期RCC二线治疗循证指引

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势，其中约30%的患者初诊时即为晚期，预后较差^[1,2]。近年来，晚期RCC的药物治疗不断取得进展，其中免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的联合应用，进一步改善了患者的生存预后^[3]。

目前，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKIs）已成为晚期RCC系统治疗中常见方案之一^[4]。其中，呋喹替尼是一款由我国自主研发的高选择性VEGFR-TKI，其与信迪利单抗联合用于晚期RCC的二线治疗，显示出疗效潜力与可管理的安全性^[5]。基于FRUSICA-2研究结果，呋喹替尼联合信迪利单抗方案已于2026年5月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期RCC二线治疗。

在此基础上，FRUSICA-2研究开展了多项探索性分析。2026年美国临床肿瘤学会年会（2026 ASCO）上，FRUSICA-2研究公布了按IMDC风险评分和PD-L1表达水平分层的亚组分析结果，提示呋喹替尼联合信迪利单抗方案在各亚组中PFS均有获益趋势^[6]；而另一项基于基线肿瘤负荷的事后分析，也与主要分析结果一致^[7]。本文将基于这些研究结果，对呋喹替尼联合信迪利单抗方案在晚期RCC中的应用表现进行系统阐述。

呋喹替尼联合信迪利单抗方案为晚期RCC的二线治疗提供了新选择^[5]

FRUSICA-2是一项随机、开放标签、阳性对照的II/III期临床研究（NCT05522231），旨在评估呋喹替尼（Fruquintinib，F）+信迪利单抗（Sintilimab，S）联合疗法对比阿昔替尼（Axitinib，A）或依维莫司（Everolimus，E）单药疗法作为晚期RCC二线治疗的疗效和安全性。关键入组标准：确诊的局部晚期或转移性RCC，既往经一线VEGFR-TKI治疗期间出现疾病进展或不耐受，年龄18-75岁，ECOG PS评分为0-1分，关键排除标准：既往接受过免疫调节治疗（停药后6个月内未出现进展的辅助/新辅助免疫治疗除外）。

符合条件的患者按1:1比例随机分配至联合治疗组（呋喹替尼5mg，每日一次，口服，服药2周/停药1周，联合信迪利单抗200mg，静脉注射，每3周一次），或对照组[研究者选择的阿昔替尼（5mg，每日两次，口服，每3周一次）或依维莫司（10mg，每日一次，口服，每3周一次）单药治疗]，直至出现疾病进展、死亡、无法耐受的毒性，或者符合其他方案规定的治疗终止标准。随机分层因素包括ECOG PS评分：0 vs. 1，以及国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险分层：低危 vs. 中危 vs. 高危。研究的主要终点为盲态独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者基于RECIST 1.1标准评估的PFS，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、疾病进展时间（TTP）及总生存期（OS）。2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了该研究III期部分的结果。

2022年10月至2023年12月期间，共有234例患者被随机分配至联合治疗组（n=119例）或单药治疗组（n=115例）。两组间的基线特征均衡。截至PFS最终分析截止日期（2025年2月17日），中位随访时间为16.56个月，相较于A/E单药治疗，F+S联合治疗显著延长了由BIRC评估的中位PFS（22.21个月 vs. 6.90个月，HR=0.373，P<0.0001）。联合治疗组和单药治疗组的ORR分别为60.5%和24.3%（OR=4.622，p<0.0001），中位DOR分别为23.69个月和11.33个月。OS数据尚未成熟。与单药治疗组相比，联合治疗组在所有亚组患者中均观察到PFS获益。安全性方面，F+S的总体耐受性良好，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为71.4 %。

BIRC评估的PFS^[5]

研究结果表明，与A/E单药治疗相比，F+S联合方案作为晚期RCC二线治疗降低了62.7%的疾病进展或死亡风险，显示出具有统计学意义和临床意义的PFS改善，且安全性可管理^[5]。

FRUSICA-2研究亚组分析：呋喹替尼联合信迪利单抗方案在不同IMDC风险评分和PD-L1 CPS亚组中PFS、ORR均有获益趋势^[6]

鉴于IMDC分类是目前常用的预后评估模型，且PD-L1表达在多种肿瘤中均已被证实具有预后价值，对FRUSICA-2研究开展本项探索性亚组分析，旨在按基线IMDC风险因素评分和PD-L1表达状态分层评估临床获益。按IMDC风险因素评分（0分、1分、2分、≥3分）以及PD-L1 CPS评分（≥1、<1、未知）进行疗效分层分析。数据截止日期为2025年2月17日。

FRUSICA-2研究的III期部分共入组234例患者。IMDC风险因素评分分布如下：0分65例（F+S组：33例，A/E组：32例），1分84例（F+S组：43例，A/E组：41例），2分61例（F+S组：30例，A/E组：31例），≥3分24例（F+S组：13例，A/E组：11例）。PD-L1 CPS评分分布如下：CPS≥1分43例（F+S组：23例，A/E组：20例），CPS<1分109例（F+S组：56例，A/E组：53例），CPS状态未知82例（F+S组：40例，A/E组：42例）。各组基线数据分布整体均衡、具有可比性。

在IMDC 0分人群中，联合组的ORR达63.6%，对照组为25.0%；联合组和对照组的中位PFS分别为尚未达到 vs. 8.31个月（HR=0.27，p=0.0009）。在IMDC 1分人群中，联合组的ORR为62.8%，对照组为26.8%；联合组和对照组的中位PFS分别为24.87个月 vs. 8.25个月（HR=0.29，p<0.0001）。在IMDC 2分人群中，联合组的ORR为60.0%，对照组为19.4%；联合组和对照组的中位PFS分别为13.80个月 vs. 6.90个月（HR=0.44，p=0.0164）。在IMDC≥3分人群中，联合组的ORR为46.2%，对照组为27.3%；联合组和对照组的中位PFS分别为9.69个月 vs. 4.21个月（HR=0.59，p=0.3267）。

按IMDC风险评分分层的BIRC评估的PFS曲线（RECIST v1.1）^[6]

在PD-L1 CPS≥1人群中，联合组的ORR达78.3%，对照组为10.0%；联合组和对照组的中位PFS分别为22.21个月 vs. 3.22个月（HR=0.23，p=0.0004）。在PD-L1 CPS<1人群中，联合组的ORR达64.3%，对照组为35.8%；联合组和对照组的中位PFS分别为尚未达到 vs. 8.28个月（HR=0.35，p<0.0001）。CPS状态未知的82例患者未纳入PD-L1亚组分析。

按PD-L1表达水平分层的BIRC评估的PFS曲线（RECIST v1.1）^[6]

这些探索性亚组分析结果表明，在经治晚期RCC患者中，对比A/E方案，F+S方案在不同IMDC风险评分和PD-L1 CPS亚组中PFS、ORR均有获益趋势^[6]。

FRUSICA-2研究基于基线肿瘤负荷的事后分析：F+S方案对比A/E方案的疗效获益与主要分析结果一致^[7]

鉴于基线肿瘤负荷可能与临床疗效结局存在相关性，对FRUSICA-2研究开展了本项事后分析。将患者分别按基线靶病灶（TL）数量（1个、2个、3个、≥4个）和基线转移器官（MET）数量（1个、2个、≥3个）进行亚组分层，分别评估联合治疗对比单药治疗在各亚组中的中位PFS和ORR。

基线存在1个、2个、3个及≥4个TL的患者数分别为79例、79例、32例和44例。F+S组和A/E组分别有117例（98.3%）和110例（95.7%）患者存在MET，其中F+S组中MET≥3个（49例，41.2%）的患者比例高于A/E组（39例，33.9%）。截至2025年2月17日，PFS的中位随访时间为16.56个月。在所有亚组中，F+S组的PFS获益均优于A/E组，未分层的HR范围为0.28-0.50，中位PFS也较长。各亚组均观察到ORR的改善，OR范围为2.46-7.22。

BICR评估的PFS曲线（按TL数目分组）^[7]

BICR评估的PFS曲线（按MET数目分组）^[7]

本项事后分析结果与主要分析结果一致，在晚期RCC二线治疗中，无论基线TL或MET数量如何，F+S方案在PFS和ORR方面均优于A/E^[7]。

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