顶刊精要 | 短效抗PD-L1抗体首次进入阿尔茨海默病人体试验：间歇性免疫阻断初步验证，脑脊液生物标志物信号待进一步确认

关键信息

▸IBC-01-01 试验是短效抗 PD-L1 抗体 IBC-Ab002 的首次人体研究。英国、以色列、荷兰 11 个中心纳入 40 例早期阿尔茨海默病（AD）患者，按 3:1 随机分入 5 个剂量队列（1–30 mg/kg），每 12 周静脉输注一次、共 4 次。主要终点安全性与耐受性达标：无治疗相关严重不良事件，全程未见淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）。

▸ 药代与药效数据在人体中印证了设计意图：平均消除半衰期约 4 天，每次给药前血清浓度已降至定量下限以下，外周 T 细胞 PD-L1 受体占据率在峰值时达 80–100%、约 2 个月内回落至基线。"脉冲式阻断"这一给药策略由此首次在人体中得到验证。

▸ 探索性脑脊液分析在第 48 周给出方向性信号。30 mg/kg 组神经颗粒素、总 Tau 与 pTau181 相对合并安慰剂组的中位净变化分别为 −23.1%、−12.4% 与 −11.0%，且个体内方向高度一致。受样本量所限，三者均未达统计学显著，属假设生成性证据。

背景与主要目的

▸ AD 的启动因素是淀粉样蛋白 β（Aβ）斑块沉积，但起病时间与进展速度并不能完全由蛋白病理解释。慢性神经炎症与代谢、血管功能障碍共同推动神经退变，而系统性免疫功能的增龄性衰退被视为症状显现与疾病进展的催化剂，这一框架也解释了淀粉样蛋白积累与认知下滑之间的时间差。

▸ 齿类模型显示，短暂阻断 PD-1/PD-L1 免疫检查点可引导外周单核来源巨噬细胞与调节性 T 细胞向脑内归巢，清除损伤相关分子模式与衰老小胶质细胞，减轻神经炎症并延缓疾病进展。该机制依赖脉冲式给药：单次给药启动的中枢级联在抗体清除后仍持续，但长期获益需长间隔重复给药维持。肿瘤科抗 PD-(L)1 抗体则依赖持续暴露维持疗效，把这一模式套用到需长年用药的神经退行性疾病人群存在安全性顾虑。

▸ IBC-Ab002 正是为此工程化：全人源抗 PD-L1 抗体，携带两项 Fc 改造，一项消除抗体依赖的细胞毒性与补体激活，另一项降低 FcRn 结合以加速清除，从而实现"短暴露、长效应"。本研究为随机、双盲、安慰剂对照的 1b 期剂量递增试验，主要目的为评估安全性与耐受性，同时观察药代动力学、免疫原性、靶点占据与体液生物标志物。试验由申办方 ImmunoBrain Checkpoint 资助，资深作者 Michal Schwartz 为公司联合创始人兼代理首席科学官。

主要发现

▸ 入组与基线：75 人接受筛选，41 人符合条件，40 人入组（每队列 8 人，随机 3:1，6 人给药、2 人安慰剂）。受试者均为脑脊液证实 A+T+ 的早期症状性 AD，平均年龄 69.1 岁（51–81），女性 57.5%，CDR-GS 0.5 占 75%，筛选 MMSE 中位数 25（20–28），APOE ε4 携带者 77.5%。研究未做正式样本量计算：按 30 例给药估算，约有 80% 的概率观察到真实发生率不超过 5% 的至少一例不良事件。

▸ 总体安全性：全部受试者均报告治疗期间新发不良事件，这与纵向密集监测有关；判定与药物相关者给药组 73.3%、安慰剂组 60.0%。最常见为疲劳（26.7%）、头痛（23.3%）与输注相关反应（20.0%），后者均为 1–2 级且不妨碍继续给药。3 例严重不良事件中 2 例发生在安慰剂组（癫痫、晕厥），1 例在 15 mg/kg 组，为末次给药 6 个月后机械跌倒致多发骨折，判定与药物无关。Fisher 精确检验显示各类不良事件在两组间均无统计学差异。

▸ 免疫相关不良事件：给药组 33.3% 对安慰剂组 10.0%（比值比 4.5，95% 置信区间 0.5–40.7）；约半数经例行实验室监测发现而非临床就诊。最常见为无症状甲状腺功能异常（4 例），3 例自行恢复，1 例发展为持续性甲减需甲状腺素替代；唯一 3 级事件为 15 mg/kg 组第 3 剂后无症状肝酶升高，呈肝细胞与胆汁淤积混合型、胆红素正常，自行恢复，该受试者按方案预设停药规则退出。给药组 3 例因不良事件停药（2 级皮疹、1 级贫血、3 级肝酶异常），安慰剂组 0 例。分队列比较中仅 3 mg/kg 队列的免疫相关不良事件出现名义差异（4/6 对 1/10，P = .036），未通过多重校正，且无剂量顺序规律。

▸ 药代动力学：平均消除半衰期约 4 天（3.5–4.6 天），分布容积约 3.5–4 L，清除率约 0.7–0.8 L/天；暴露量随剂量成比例增加，30 mg/kg 组平均输注末峰浓度约 670 µg/ml；每次后续输注前血清浓度均低于定量下限（19.54 ng/ml），4 个给药周期无蓄积。63.3% 的给药受试者检出抗药抗体，无剂量依赖性，对峰浓度与药时曲线下面积无实质影响，高剂量组滴度反而更低。

▸ 靶点占据与外周免疫激活：血清浓度超过约 1 µg/ml 时，循环 T 细胞 PD-L1 受体占据率达 80–100%，最高两个剂量组在给药后约 2 个月回落至基线；可溶性 PD-L1 随剂量成比例升高，同样在下次给药前回到基线。单次给药后第 7 天，PD-1+ICOS+ CD4+ 记忆 T 细胞比例呈剂量依赖性升高（最高剂量组第 7 天对安慰剂 P = .001），并在下次给药前恢复至接近基线。

▸ 脑脊液中期分析：腰穿在筛选、第 8 周与第 48 周（可选）进行。第 8 周中期分析显示最高两个剂量组（15 与 30 mg/kg）脑脊液胶质纤维酸性蛋白（GFAP）下降；第 48 周，30 mg/kg 组 GFAP 变化为 −16.6%，合并安慰剂组为 −16.2%。

▸ 第 48 周探索性终点：40 人中 19 人（47.5%）完成可选的研究末腰穿，含 30 mg/kg 组 6 人中的 5 人与安慰剂组 10 人中的 6 人；该亚组与未参与者在年龄、性别、APOE 状态、基线 CDR-GS 与脑脊液 pTau181 上无差异。相对合并安慰剂组，30 mg/kg 组神经颗粒素、总 Tau 与 pTau181 的中位变化分别低出 23.1%、12.4% 与 11.0%（经安慰剂校正的净差）。用药个体内三个标志物变化方向高度一致（两两相关 r = 0.91–0.94），剂量趋势检验 P = 0.14–0.16。其余脑脊液标志物与全部血浆标志物未见明显组间差异，脑脊液 NfL 亦无组间变化（图 1）。

▸ 认知结局：48 周内各给药组的 MMSE 与认知功能复合评分（CFC）未见意外恶化迹象，变化幅度与合并安慰剂组相近；1 例安慰剂受试者因进行性认知衰退在第三剂前退出。

临床意义

▸ 该策略把治疗对象从脑内蛋白病理转向外周免疫支持本身：药物无需入脑起效，绕开了大分子的血脑屏障递送瓶颈；又因不结合血管淀粉样蛋白，迄今未出现 ARIA 信号。若二期证实疗效，由于机制不针对特定蛋白病理，理论上可外推至其他有神经炎症参与的慢性神经退行性疾病。

▸ 定位上与抗 Aβ 单抗仑卡奈单抗（lecanemab）、多奈单抗（donanemab）互补：后者直接清除斑块但伴 ARIA 风险且需持续给药，IBC-Ab002 每年仅给药 4 次。疗效若成立，既可能成为联合用药的伙伴，也可能为不耐受抗 Aβ 治疗的患者提供替代选择。

▸ 证据边界需同时看到：总样本 40 人且主要终点为安全性，研究未做疗效功效设计，作者明确不能据 48 周认知曲线得出疗效结论；脑脊液分析来自可选腰穿亚组（5 例用药对 6 例安慰剂），未经多重校正；脑脊液标志物只是脑内炎症减轻的间接下游读数，NfL 未见组间变化则与疾病阶段相符（早期 AD 脑脊液 NfL 仅轻度升高且个体变异大）；每队列 6 人、共 11 个中心的结构无法建模中心效应与个体异质性，48 周随访也偏短。作者计划在功效充分的二期试验中评估认知终点；全部数据来自申办方主导的分析，多名作者受雇于申办方或持有其股权，结论尚待独立重复。