TCE定向免疫MDT赋能项目|塔拉妥单抗联合维持治疗12周期后，肺部病灶为何增大？——一例广泛期小细胞肺癌的再活检启示

王秀问教授在致辞中回顾了小细胞肺癌治疗的变化。免疫治疗加入化疗，让广泛期患者的生存得到改善，但临床仍常遇到初始治疗敏感、随后较快复发的患者。TCE以不同于免疫检查点抑制剂的方式调动T细胞，研究已从后线治疗延伸至一线维持。对于临床医生，值得关注的不仅是新方案能否缩小病灶，还包括在什么阶段使用、哪些患者可能获益，以及如何管理与这一机制相伴的不良反应。

山东大学齐鲁医院王亚伟教授从一个临床难题切入：小细胞肺癌对初始含铂化疗常有反应，但复发后可选方案减少，重新获得持久缓解并不容易。免疫细胞浸润不足、抗原呈递受限，也使部分肿瘤难以被T细胞有效识别。塔拉妥单抗一端结合肿瘤细胞表面的DLL3，另一端结合T细胞表面的CD3，使两者靠近并形成免疫突触，从而引导T细胞杀伤肿瘤细胞。这一识别过程不依赖传统的MHCⅠ类抗原呈递，与解除免疫检查点抑制的作用方式不同。在既往接受过治疗的小细胞肺癌患者中，DeLLphi-301研究10mg组的客观缓解率为40%^[1]。DeLLphi-304研究进一步将塔拉妥单抗与标准化疗直接比较：含铂一线治疗后进展的患者接受二线治疗，两组中位总生存期（OS）分别为13.6个月和8.3个月，死亡风险比为0.60；客观缓解率分别为35%和20%^[2]。报告还介绍了中国患者参与的DeLLphi-307研究。理解这些结果时需要分清治疗场景：后线研究关注疾病进展后能否再次缓解，而本次分享的病例关注诱导治疗尚有效时，能否通过联合维持延续获益。这一机制也带来了不同的监测重点。早期给药后发热，需要结合血压和氧合情况评估细胞因子释放综合征（CRS）；出现意识、认知或语言变化时，还需警惕免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。阶梯给药、预处理、输注后留观及分级处置，是临床应用中与疗效同等重要的环节^[3]。

患者男性，65岁。主诉：咳嗽2周。

吸烟史：10包年，已戒烟20年

饮酒史：40年，每天半斤白酒，未戒

既往史：高血压

婚育史、家族史等无殊

影像学检查：

2024-12-18 外院肺CT：左肺下叶结节、团块影，左肺门影增大，对照2023-04-12CT病灶新增。肝内多发低密度灶，占位考虑。

2024-12-19 头体部PET检查+葡萄糖测定（18F-FDG）：1、左肺下叶背段不规则软组织密度结节影伴支气管截断，FDG代谢增高，考虑肺癌可能，病灶周围及左肺上叶数枚类圆形小结节影，FDG代谢略增高，考虑转移可能；余双肺散在稍高密度小结节影，FDG代谢未见增高，建议CT密切随访；左肺门、左主支气管后方、纵隔4L区多发肿大淋巴结影，FDG代谢增高，考虑多发淋巴结转移；纵隔（4R、7区）及右肺门散在淋巴结影，FDG代谢增高，建议密切随访；肝多发稍低密度结节影，FDG代谢增高，考虑肝内多发转移灶。

图1 一线治疗前的¹⁸F-FDG PET/CT影像

实验室检查：

2024-12-27 肿瘤标志物：癌胚抗原 7.7ng/ml；细胞角蛋白19片段7.9ng/mg；神经元特异性烯醇化酶187.0ng/ml。

2024-12-27 胃泌素释放肽前体：5759.0pg/ml。

活检：

2024-12-27 无痛支气管镜：左上叶开口、左下叶背段及基底段开口新生物。

2024-12-27 EBUS-TBNA：CP-EBUS探及7组淋巴结肿大，予TBNA。

图2 治疗前支气管镜及支气管内超声图像

病理结果：（左下叶背段新生物）病理：低分化神经内分泌癌，结合形态及免疫组化结果倾向小细胞癌。CK（pan）（+），CK7（-），TTF-1（+），Syn（+），NUT（-），P40（-），BRG1（+），HE（组织），Ki-67（+，80%），P53（散在+），RB1（-），CgA（-），CD56（+），INSM1（+）。（7组淋巴结EBUS-TBNA）病理：低分化神经内分泌癌。CK（pan）（+），Syn（+），HE（组织），Ki-67（+，80%），CgA（-），CD56（+），RB1（-）。

图3 病理检查结果

诊断：小细胞肺癌（广泛期）；肝继发恶性肿瘤；高血压病

治疗决策：

一线化免治疗获得缓解后，在临床研究中进入联合维持阶段。 患者初诊为广泛期小细胞肺癌，伴多发肝转移。一线采用依托泊苷、卡铂联合度伐利尤单抗治疗，2个周期后评估达到部分缓解（PR），完成4个周期后复查仍为PR。此时的治疗目标是延长已有缓解。患者此前已完成DeLLphi-305研究预筛选，完成诱导治疗后通过主筛选，于2025年4月29日随机分入试验组，按研究方案接受塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗维持治疗，共治疗12个周期。因此，本例使用塔拉妥单抗的依据是一线诱导治疗后疾病未进展，且患者符合研究入组条件；具体的联合方案由研究随机分组确定。

治疗经过：

治疗：入组“一项在铂类药物、依托泊苷和度伐利尤单抗治疗后广泛期小细胞肺癌受试者中比较Tarlatamab联合度伐利尤单抗与度伐利尤单抗单药治疗的开放性、多中心、随机、3期研究（DeLLphi-305）”的临床研究。

2025-01-14完成入组预筛选后接受4周期依托泊苷 170mg d1-3+卡铂 450mg d1 化疗，联合度伐利尤单抗1500mg d1免疫治疗，2周期后疗效评估PR；2025.04.29完成入组主筛选后进入试验组，接受Tarlatamab 10mg Q2W+度伐利尤单抗1500mg Q4W方案系统治疗，末次治疗2026-03-19，共12周期。

图4 基线、化免诱导4周期后及联合维持2周期后的胸腹部CT对照

图5 治疗过程中肿瘤标志物变化趋势

2026-04-01 Tarlatamab +度伐利尤单抗12周期后，可疑复发？

图6 2026-04-01随访CT检查

2026-04-07 局部PET/CT检查（18F-FAPI）：1、小细胞肺癌伴肝转移治疗后复查：左肺下叶背段分叶状软组织密度结节影，内见小支气管闭塞，18F-FAPI摄取增高，对比我院既往检查，病灶大小增大，考虑治疗后肿瘤活性存在/肿瘤进展可能，请专科结合增强检查。专科治疗；左肺斜裂一枚小结节，18F-FAPI摄取未见增高，建议密切随访；肝内见多发低及偏低密度灶，界清，18F-FAPI摄取未见增高，考虑治疗后肝内转移灶肿瘤活性抑制；以上情况，建议结合18F-FDG PET/CT评估病灶及转移灶糖代谢活性；2、另右肺上叶前段磨玻璃结节影，18F-FAPI摄取未见增高，建议同期CT随访；余扫描区PET显像未见18F-FAPI摄取明显异常增高灶。3、余两肺纤维增殖灶；肝多发囊肿；前列腺结石；左肩关节周围炎、椎体退变。

图7 2026年4月7日¹⁸F-FAPI PET/CT：左肺下叶病灶示踪剂摄取增高

2026-04-09 经皮穿刺肺活检术

病理诊断：（左肺肿块穿刺标本）肺慢性肉芽肿性炎伴局部坏死，抗酸荧光查见阳性杆菌。 1片免疫CK（pan）（上皮+），CgA（-），Syn（-），CD56（-），Ki67-MIB-1（淋巴细胞+），抗酸荧光（+），真菌免疫荧光（-）。2片免疫：CK（pan）（上皮+），TTF-1（上皮+），CgA（-），Syn（-），CD56（-），Ki67-MIB-1（淋巴细胞+），抗酸荧光（+），真菌免疫荧光（-）。

诊断：结核感染首先考虑

治疗决策：

肺部病灶增大后，再次活检改变了治疗方向。 联合维持治疗12个周期后，复查发现左肺下叶病灶增大，影像学提示肿瘤进展可能，而肝转移灶未见示踪剂摄取增高。团队没有仅凭肺部病灶增大即更换抗肿瘤方案，而是对增大的病灶行穿刺活检。病理显示慢性肉芽肿性炎伴局部坏死，抗酸荧光染色查见阳性杆菌，临床首先考虑结核感染。据此，团队暂停抗肿瘤治疗，改予抗结核治疗，后续复查显示肺部病灶较前吸收。

治疗：暂停肿瘤治疗，予利福喷丁+异烟肼+乙胺丁醇三联抗结核治疗。

图8 抗结核治疗前及治疗后1、2、3个月胸部CT对照

治疗小结：

本例患者在一线化免诱导治疗2个周期后已达到部分缓解，完成4个周期后仍为部分缓解。随后，患者在DeLLphi-305研究中接受塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗维持治疗，共12个周期。随访发现左肺病灶较前增大，影像提示肿瘤进展可能。再次穿刺活检显示慢性肉芽肿性炎伴局部坏死，抗酸荧光染色查见阳性杆菌，临床首先考虑结核感染。团队据此暂停抗肿瘤治疗，予抗结核治疗，后续复查可见肺部病灶较前吸收。本例值得借鉴之处在于：面对影像学上的可疑进展，团队在调整抗肿瘤方案前重新取材，后续处理也随之改变。

在王秀问教授主持下，王超、胡平平、初云霞、郑艳清、薛国亮及贾亦斌六位专家先后发言，结合各自的临床及研究经验进行交流。

山东第一医科大学第一附属医院王超教授：临床上有些患者完成一线治疗后很快复发，还有患者在化免治疗尚未结束时就已进展。对这些患者而言，初次复查看到病灶缩小固然可喜，更难的是让缓解维持下去。塔拉妥单抗一线维持治疗的研究之所以值得关注，正是因为它回应了这一难题。将研究方案用于临床，还要考虑两个实际条件：团队是否熟悉起始给药、预处理及发热后的观察与处置，患者能否承担持续治疗的费用。

山东第一医科大学第一附属医院胡平平教授：从研究入组条件谈到临床选人，DeLLphi-305研究关注的是一线诱导治疗后尚未进展的患者，探讨的是能否在已有疗效的基础上延长疾病控制。临床中遇到的患者，体力状态、合并症和骨髓储备并不都与研究入组人群相当，这些差异会直接影响对治疗耐受性的判断。未来如果能找到可靠的预测标志物，将有助于区分哪些患者更可能获益，哪些患者需要更审慎地评估风险。

山东大学齐鲁医院初云霞教授：分享了所在中心参与临床研究时的一段观察，一位患者言语交流看似正常，却一度分不清当时是早晨还是中午。这一细节提示，观察神经系统变化，不能仅以患者能否对答作为判断依据。首个治疗周期内，除留意发热、低氧和低血压等细胞因子释放综合征（CRS）的相关表现外，也要留意短暂、细微的认知变化。对用药团队而言，能否在日常交流中及时察觉这些异常，是安全管理中很具体的一环。

山东大学齐鲁医院郑艳清教授：将讨论落在高龄、体弱及合并脑转移的患者身上。对于一线治疗后可能较快耐药、后续选择又有限的人群，除了关注病灶能否缩小，还要考虑治疗负担和生活质量。能否借助DLL3相关标志物更好地筛选获益人群？对难以耐受化疗的患者，是否有机会减少化疗负担？塔拉妥单抗与放疗或其他药物如何配合？这些都是值得进一步研究的问题，目前仍需临床证据回答。

山东第一医科大学第一附属医院薛国亮教授：从经典化疗的经验谈起：依托泊苷联合铂类往往能使病灶较快缩小，但一旦复发，后续治疗选择便明显减少。塔拉妥单抗提供了不同于传统化疗和免疫检查点抑制剂的治疗思路。随着临床应用经验积累，团队需要逐步熟悉CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的表现与处置。患者及家庭能否负担长期用药，同样影响有治疗需求的人能否真正用上药物。

山东大学齐鲁医院贾亦斌教授：关注的是治疗时机的变化：从复发后寻找补救方案，到在一线诱导已取得缓解时探索联合维持，临床研究要回答的问题随之前移。结合所在中心参与研究的经验，安全管理要从给药前开始，例如提前备好CRS救治药品，在用药期间密切监测生命体征。对于治疗时机和不同治疗手段的先后顺序，肿瘤内科、影像科、病理科、放疗科及外科共同参与讨论，有助于把研究证据落实到具体的临床决策中。