史艳侠教授：泛实体瘤适应症获批，德曲妥珠单抗在HER2 IHC 3+尿路上皮癌中的治疗价值

专家简介

• 主任医师，教授，博士生导师

• 中山大学肿瘤防治中心大内科副主任

• 中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

• CSCO肿瘤遗传学专委会主委

• 中国老年保健协会乳腺癌专委会主委

• 中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委兼秘书长

• 中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员

• 广东省医学会肿瘤内科学分会主委

• 广东省抗癌协会CMUP专委会主委

• 广东省临床医学会肿瘤遗传分会主委

• 广东省临床医学会乳腺专委会副主委

• 广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员

• 广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员

• 广东省杰出青年医学人才，中山大学肿瘤防治中心临床科学家等荣誉称号，美中抗癌协会医学奖，主持国家重点研发计划，国家自然科学重点项目，国自然面上项目，广东省重点国际合作项目等国家级省部级基金；以第一或通讯作者CANCER CELL, STTT, New England Journal of medicine, Advance Science, PNAS, caner research, Clincal caner research 等杂志发表论文。

尿路上皮癌是目前世界上第五大最常见恶性肿瘤，以膀胱癌最为常见，约占90%^[2]。虽然以铂类为基础的化疗展现出不错的疗效，但多数患者在不久后出现铂类耐药现象。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）、ADC多种新型药物的出现，晚期尿路上皮癌一线治疗选择日益丰富^[2]。然而，尽管治疗方案不断更新，耐药仍是难以回避的临床难题——患者在接受治疗一段时间后往往不可避免地出现获得性耐药，进而导致治疗失败、不良预后与高复发率。

当前，ICIs被国内权威指南推荐用于晚期尿路上皮癌二线治疗，但整体临床获益仍存在明显局限，ICIs对晚期尿路上皮癌患者的ORR仅为20%左右^[3]。因此，临床上亟需新的治疗靶点与生物标志物，以突破二线治疗瓶颈。研究发现，HER2过表达与尿路上皮癌不良预后有关，HER2 IHC 3+亚组的复发、进展和死亡风险均高于其他HER2表达亚组^[4]。同时一项大样本观察性研究显示HER2 IHC 3+在尿路上皮癌人群中的阳性率约为15%^[5]。二者分别从理论依据与人群可及性两个层面，共同支持了HER2作为尿路上皮癌治疗靶点的可行性。

近年来，得益于HER2靶向ADC的迅速发展，HER2作为尿路上皮癌生物标志物的临床指导意义进一步凸显。然而，此前国内获批用于尿路上皮癌治疗的抗HER2 ADC药物，采用的是MMAE类微管蛋白抑制剂载荷，一线治疗耐药后，二线及后线治疗可选方案有限，且同类载荷可能带来交叉耐药风险，进一步制约后续治疗疗效。因此，研发采用不同载荷的抗HER2 ADC，是丰富后线治疗选择、提高后线治疗应答并克服耐药的重要方向^[6,7]。

此次德曲妥珠单抗HER2 IHC 3+泛实体瘤适应症的获批，不仅使得HER2 IHC 3+尿路上皮癌患者的后线治疗拥有了全新选择，也为尿路上皮癌HER2分子分型指导下的精准治疗补充了关键的循证医学证据。与既往国内获批的抗 HER2 ADC 不同，该药以可裂解四肽 GGFG 连接子搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂衍生物 DXd，药物抗体比约 8:1，其细胞毒作用靶点与潜在外排通路均不同于MMAE类微管抑制剂，且载荷膜渗透性强、可产生显著旁观者效应^[8]。

德曲妥珠单抗凭借其作用机制优势，在DESTINY-PanTumor03（DP-03）研究中取得了良好的抗肿瘤疗效，该研究是一项在中国开展的Ⅱ期、多中心、开放标签临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗在HER2 IHC 3+晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。入组人群涵盖胆道癌、宫颈癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、卵巢癌等多个癌种的患者。研究结果显示，中位随访9.9个月，独立中心评审（ICR）评估的客观缓解率（ORR）为58.0%，中位缓解持续时间（DOR）为15.4个月，第6周疾病控制率（DCR）为88.0%，中位无进展生存期（PFS）为15.7个月，中位总生存期（OS）尚未达到^[9]。

全球、开放标签的Ⅱ期DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究则更直观地展现出，德曲妥珠单抗在尿路上皮癌（膀胱癌）中的临床获益。DP-02尿路上皮癌（膀胱癌）队列最终分析显示，在HER2 IHC 3+亚组患者中，研究者评估的ORR高达56.3%，中位PFS为7.4个月，中位OS达13.4个月^[10]。更重要的是，无论治疗线数为二线还是三线及以上，各亚组均显示出稳定的肿瘤缓解^[10]，这一结果直接回应了临床中不同后线阶段HER2 IHC 3+尿路上皮癌患者的治疗需求，充分印证了其在HER2 IHC 3+晚期尿路上皮癌后线治疗中的临床应用潜力。

安全性方面，药物相关不良反应与既往报道相一致，未发现新的安全信号，在DP-02尿路上皮癌（膀胱癌）中，≥3级药物相关不良事件（TRAE）发生率为41.5%，药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为9.8%，均为1–2级^[10]。

随着 ADC药物在实体瘤领域中的应用场景不断拓展，一线 ADC 治疗失败后，后续治疗纵深成为新的临床问题。二线治疗选择ADC时，需判断前序治疗后肿瘤是否保留可利用靶点、是否存在同类有效载荷耐药，以及能否通过改变靶点、载荷或联合方式绕开耐药等^[11]。

有关尿路上皮癌 ADC 序贯治疗模式的探索，NEXUS-01 研究提供了新的思路。结果显示，在一种ADC治疗进展后，改用针对同一靶点、携带不同载荷的ADC治疗，ORR 可达 42%^[12]。这一结果提示，ADC 序贯并非只能在靶点之间横向切换，同一靶点、不同有效载荷，同样有望提高疗效，改善患者预后。

从耐药机制层面看，ADC 耐药归纳为靶点表达与分布改变、连接子稳定性、肿瘤内穿透力不足、内化及胞内转运异常、载荷活性下降以及肿瘤微环境相互作用等多个环节^[11]。其中，载荷层面的交叉耐药尤为关键。目前应用于尿路上皮癌的抗HER2 ADC，为 MMAE微管蛋白抑制剂类载荷，其耐药多与微管动力学改变、药物外排泵上调等机制相关^[13]；而在 HER2 靶点仍然保留的前提下，换用作用机制完全不同的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类载荷，理论上可绕开既有的载荷耐药通路，重新恢复对肿瘤细胞的杀伤。换言之，抗 HER2 ADC 治疗失败并不等同于 HER2 通路的彻底关闭，靶点保留而载荷不同，同靶点 ADC 之间仍可能存在疗效空间。

因此，一线抗 HER2 ADC（MMAE 类微管蛋白抑制剂载荷）治疗失败后，二线选择搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷的抗 HER2 ADC（如 T-DXd），在机制上具备充分的可行性与良好的探索前景。期待这一序贯模式早日进入临床试验并得到验证，实现尿路上皮癌ADC治疗从“单药有效”走向“序贯有序”，通过作用机制的差异化布局，让每一次换药都成为一次重新起效的机会，为更多患者争取更长的生存获益。