MARCO——克服iCCA免疫抑制屏障的潜在治疗靶点
MARCO——克服iCCA免疫抑制屏障的潜在治疗靶点的核心信息是什么？
前言 肿瘤免疫生物学的研究进展表明，肿瘤微环境（TME）在癌症进展和治疗耐药中发挥重要作用。一项基于TME的肝内胆管癌（iCCA）分类研究显示，超过60% 的肿瘤呈非炎症型表型，其特征为CD8+ T细胞浸润不足，并以M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞群为主。除促进免疫抑制外，TAM还与细胞外基质（ECM）成分和成...
前言 肿瘤免疫生物学的研究进展表明，肿瘤微环境（TME）在癌症进展和治疗耐药中发挥重要作用。一项基于TME的肝内胆管癌（iCCA）分类研究显示，超过60% 的肿瘤呈非炎症型表型，其特征为CD8+ T细胞浸润不足，并以M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞群为主。除促进免疫抑制外，TAM还与细胞外基质（ECM）成分和成纤维细胞相互作用，参与基质重塑，进一步限制免疫细胞浸润，进而影响治疗效果。 属于「ONCO前沿」分类。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
一项基于TME的肝内胆管癌（iCCA）分类研究显示，超过60% 的肿瘤呈非炎症型表型，其特征为CD8+ T细胞浸润不足，并以M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞群为主。结果显示，iCCA肿瘤组织中MARCO表达水平均低于非肿瘤对照组织。为验证上述转录组结果，研究者采用免疫组化染色检测了欧洲胆管癌研究网络（ENS-CCA）组织学登记库中55例iCCA患者组织样本的MARCO蛋白水平。在预后价值方面，三个独立队列的生存数据分析显示，肿瘤MARCO高表达（高于中位值）与患者较差的总生存期（OS）相关。
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
发布于2026-11-02。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
文中涉及的核心术语定义：OS即总生存期（Overall Survival），从随机化到任何原因死亡的时间；PD-L1即程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1），肿瘤免疫逃逸关键分子；PD-1即程序性死亡受体-1（Programmed Cell Death Protein 1），免疫检查点分子；TNF即肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor），炎症关键介质；CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，免疫检查点分子。。研究方法方面，统计分析采用亚组分析、异质性检验等方法。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用临床试验和动物实验和转录组学研究设计。主要终点指标包括总生存期（OS）。
肿瘤免疫生物学的研究进展表明，肿瘤微环境（TME）在癌症进展和治疗耐药中发挥重要作用。一项基于TME的肝内胆管癌（iCCA）分类研究显示，超过60% 的肿瘤呈非炎症型表型，其特征为CD8+ T细胞浸润不足，并以M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞群为主。除促进免疫抑制外，TAM还与细胞外基质（ECM）成分和成纤维细胞相互作用，参与基质重塑，进一步限制免疫细胞浸润，进而影响治疗效果。上述发现提示，靶向TAMs或可为iCCA治疗提供新策略[1-2]。
现有研究表明，清道夫受体MARCO在具有M2样免疫抑制性的TAMs亚型中表达，并与多种实体瘤的不良预后相关。体内实验模型提示，抗体介导的MARCO靶向策略在乳腺癌和黑色素瘤模型中显示出抗肿瘤效果。然而，MARCO在iCCA中的功能作用及其阳性细胞在TME中的特征尚待进一步明确。近期，有研究团队整合转录组学、空间蛋白质组学及组织学方法对人类iCCA样本进行了综合分析，并结合多种小鼠疾病模型，旨在系统阐明MARCO在iCCA中的作用机制及治疗潜力[1]。
为初步明确MARCO在iCCA中的潜在作用，研究者首先基于公开的单细胞RNA测序数据，评估了MARCO在健康肝脏、肝硬化肝脏及iCCA肿瘤中的表达模式。分析显示，在正常和肝硬化肝脏中，MARCO主要表达于巨噬细胞，肝内其他非实质细胞及上皮细胞均未见明显表达。在iCCA肿瘤中，MARCO表达仅限于TAMs。该结果经免疫荧光染色验证，并进一步显示MARCO在CD68+或CD206+ TAMs亚群中表达。
在此基础上，研究基于三个独立患者队列，比较了iCCA肿瘤组织与无肿瘤肝组织（包括瘤旁正常肝组织及正常胆管组织）中MARCO的转录水平。结果显示，iCCA肿瘤组织中MARCO表达水平均低于非肿瘤对照组织。亚组分析表明，携带KRAS突变的肿瘤及Ⅳ期肿瘤中MARCO表达水平相对更高。为验证上述转录组结果，研究者采用免疫组化染色检测了欧洲胆管癌研究网络（ENS-CCA）组织学登记库中55例iCCA患者组织样本的MARCO蛋白水平。结果显示，肿瘤周围肝组织中MARCO蛋白表达总体高于肿瘤组织，但部分肿瘤内部亦存在阳性表达区域，与转录组数据趋势一致。
在预后价值方面，三个独立队列的生存数据分析显示，肿瘤MARCO高表达（高于中位值）与患者较差的总生存期（OS）相关。该预后效应独立于KRAS突变状态，多因素分析确认MARCO表达水平与KRAS突变均为不良预后的独立影响因素。在蛋白水平上，依据ENS-CCA组织学登记库样本中肿瘤MARCO阳性（MARCO+）细胞数中位值进行分组，MARCO高表达组患者的5年OS低于低表达组，进一步验证了转录水平的预后分析结论。
三个独立队列iCCA患者5年OS曲线
ENS-CCA 55例iCCA患者5年OS曲线
在确认MARCO表达于iCCA TAMs 且与不良预后相关的基础上，研究进一步对MARCO+ TAMs进行了功能表征。通过对三个独立iCCA患者队列中TAMs的精细聚类分析，揭示出若干具有显著MARCO表达的不同细胞亚群。该类群同时表达库普弗细胞（KCs）标志物（VSIG4、FOLR2、HMOX1）和单核细胞来源巨噬细胞标志物（CD14、LYZ、S100A8、S100A9、VCAN），提示其起源具有异质性。
对MARCO+ TAMs中共同上调的基因的Reactome分析显示，相关基因富集于中性粒细胞脱颗粒相关通路（例如 S100A8、S100A9、LGALS3）及抗炎和免疫抑制性白细胞介素-10（IL-10）信号通路，提示MARCO+ TAMs可能通过上述机制参与免疫抑制微环境的构建。该类群亦与胶原纤维组装和ECM降解相关通路（例如 CTSB、CTSD、CTSL、CTSS、VCAN）有关，提示其在纤维化中发挥作用。相反，MARCO+ TAMs中下调的基因集与免疫系统和干扰素γ信号相关。
进一步比较TME中MARCO+ TAMs与非肿瘤部位（健康或瘤旁肝组织）MARCO+巨噬细胞的转录特征。结果显示，肿瘤来源MARCO+ TAMs丧失了KCs典型的关键稳态和免疫功能，如补体级联活性、血红素清除以及清道夫受体对配体的结合/摄取。此外，肿瘤来源MARCO+ TAMs中上调的基因集涉及有丝分裂、细胞周期和胶原蛋白链三聚化等相关通路。上述发现提示，TAMs中MARCO表达可能通过免疫抑制和ECM重塑参与iCCA的发生和发展。
研究者还将多个iCCA患者队列中肿瘤组织的全转录组表达谱与MARCO表达进行相关性分析。Reactome分析显示，与MARCO表达呈正相关的基因主要涉及中性粒细胞脱颗粒、IL-10信号通路、胶原生物合成与修饰，以及IL-4/IL-13信号通路。与MARCO表达呈负相关的基因则涉及FGFR和PI3K信号通路、胰岛素受体信号通路以及纤毛组装，其中纤毛为胆管细胞分化的关键结构。
上述结果提示MARCO可能调控CCA发生的多条信号通路，且TME中的2型细胞因子可能促进TAMs中MARCO的表达。实验验证表明，外源性IL-4/IL-13处理可显著诱导巨噬细胞中MARCO表达。单细胞RNA测序分析进一步显示，T细胞是IL-4/IL-13的唯一来源，提示在iCCA背景下，向TH2方向极化的T细胞亚群可能通过分泌上述细胞因子，增强TAMs中MARCO的表达。
基于上述MARCO+ TAM与免疫抑制相关通路的关联，研究者进一步系统评估了MARCO表达与iCCA肿瘤免疫微环境特征的相关性。
首先，使用ConsensusTME工具，将MARCO表达与iCCA样本中18种先天性和适应性免疫细胞基因特征进行相关性分析。结果显示，MARCO表达与参与肿瘤进展的免疫细胞类型（如M2巨噬细胞和成纤维细胞）相关性最强，而与介导直接抗肿瘤应答的其他细胞类型（如NK细胞）未见相关性。
随后，使用肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）算法评估MARCO表达对T细胞功能状态的影响。在三个独立患者队列中，MARCO高表达肿瘤较低表达肿瘤表现出更显著的T细胞功能障碍。进一步对T细胞耗竭标志物进行特异性相关性分析，结果显示MARCO表达与T细胞耗竭标志物呈正相关。
为验证上述转录组层面的发现，研究者在独立的iCCA样本队列中开展了空间蛋白质组学分析，通过免疫荧光将组织区域划分为MARCO+ 和MARCO−区域，并分别对CD45+ 免疫细胞及肿瘤上皮细胞进行分割分析。结果显示，与正常门管区CD45+ 免疫细胞相比，肿瘤内CD45+ 免疫细胞多种免疫抑制标志物显著上调。其中，MARCO+ 区域PD-L1和PD-1蛋白表达升高，提示MARCO+ TAMs可能参与调控iCCA TME中PD-L1/PD-1信号。
研究者继续使用肿瘤免疫表型分析（TIP）工具评估MARCO表达在癌症-免疫循环中的免疫活性。在iCCA样本中，MARCO表达与肿瘤-免疫循环的多个步骤呈正相关，包括癌细胞抗原释放、肿瘤抗原呈递、免疫细胞向肿瘤的迁移或募集（如嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和 TH2 细胞）以及T细胞对癌细胞的识别。上述转录组层面的发现在蛋白水平亦得到TIP分析的支持。此外，MARCO表达与TH2反应相关基因的特异性相关性分析，进一步证实了产生IL-4/IL-13的T细胞与MARCO表达之间的关联。
iCCA的特征之一是与ECM积聚相关的促结缔组织增生性基质。前述转录组分析已表明，相较于非肿瘤部位的MARCO+ 巨噬细胞或MARCO- TAMs，MARCO+ TAMs显著富集ECM重塑相关基因集，提示其可能参与基质重构过程。为验证这一发现，研究者在ENS-CCA组织学登记库的iCCA组织切片中，评估了MARCO+ TAMs与促结缔组织增生之间的关系。
组织学分析结果显示，与MARCO低表达肿瘤相比，MARCO高表达肿瘤的胶原含量升高，α-平滑肌肌动蛋白阳性（αSMA+）细胞数量亦增多。此外，肿瘤内MARCO+ 细胞数量与天狼星红阳性（SR+）和αSMA+ 区域呈正相关。上述数据表明，MARCO+ TAMs富集于iCCA肿瘤的组织病理学纤维化病变区域，与肿瘤进展和侵袭性相关。
为探讨MARCO在胆管癌发生中的作用机制，研究者在野生型（WT）及Marco基因敲除（Marco−/−）小鼠中建立了癌基因驱动的iCCA模型。与WT对照组相比，Marco−/− 小鼠肝脏肿瘤数量减少，CK19染色确认肿瘤细胞为胆管上皮来源。
为解释肿瘤发生减少的潜在机制，研究者对肝脏免疫细胞景观进行分析。与WT对照组相比，Marco−/− 小鼠巨噬细胞表面CD9水平较低，提示MARCO影响瘢痕相关巨噬细胞（SAM）。此外，2型固有淋巴样细胞（ILC2s；已知可产生IL-4和IL-13）和B细胞亦减少。两组NK细胞未见统计学差异。qRT-PCR显示，Marco−/−小鼠Tnf-α（促进CCA侵袭性）及免疫抑制因子Il-10水平均低于WT对照组。
在第二个iCCA模型中，Marco−/−小鼠的肝重与体重比值低于WT对照组，血清白蛋白水平接近健康对照水平，提示其肝功能在荷瘤状态下保存更为完好。虽然肝内Il-6、Il-10等CCA相关细胞因子及Col1a1、α-SMA等纤维化相关因子的转录水平呈下降趋势，但差异未达到统计学显著性。组织学染色显示，Marco−/−小鼠肝内ECM沉积减少，提示促结缔组织增生或纤维化程度减轻。免疫细胞分析显示其巨噬细胞CD9表达呈下降趋势，ILC2数量减少，单核细胞来源DC增多且PD-L1表达水平降低，提示抗原呈递活性增强，中性粒细胞数量亦减少，与前一模型趋势一致。
为进一步评估MARCO在iCCA进展中的作用，研究者采用同基因原位iCCA小鼠模型，在WT和Marco−/−小鼠中开展实验。
对肿瘤免疫微环境的分析显示，与WT对照组相比，Marco−/−小鼠肿瘤组织中CD9+瘢痕相关巨噬细胞数量显著减少，CD11c+巨噬细胞数量亦显著减少，后者在代谢相关脂肪性肝炎模型中已被报道可驱动肝细胞死亡触发的肝纤维化。此外，Marco−/−小鼠PD-L1+ 巨噬细胞低于对照组。虽然两组间CD8+ T细胞总数无显著差异，但Marco−/−小鼠中CTLA-4+及PD-1+CD8+ T细胞亚群比例降低。上述数据提示均提示Marco−/− 小鼠的免疫抑制环境减弱，可能导致肿瘤进展减缓。
在肿瘤进展的临床结局方面，与WT对照组相比，Marco−/− 小鼠OS改善，肺转移更少。为探究上述差异的细胞机制，研究者将SB1小鼠iCCA细胞分别与Marco−/−及WT来源的KCs及骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）共培养。蛋白质组学分析显示，与WT KCs或BMDMs共培养的SB1 iCCA细胞相比，与Marco缺陷巨噬细胞共培养的SB1细胞在细胞骨架组织及细胞迁移相关通路中呈现差异。与Marco−/−BMDMs共培养的SB1细胞迁移能力较对照组降低。
在上述模型基础上，研究者在WT小鼠中进行了治疗性干预实验。接受抗MARCO抗体治疗的WT小鼠，其肿瘤体积较同型对照抗体组缩小。
小结
该研究基于人类iCCA样本和实验小鼠模型的结果一致表明，MARCO在iCCA TME的TAMs中表达，并在驱动肿瘤进展中发挥核心作用。MARCO+ TAMs一方面可直接促进癌细胞运动和迁移，另一方面通过重塑ECM、塑造TH2偏向和免疫抑制性微环境、调节免疫检查点表达等间接途径，建立促肿瘤生态位。这种免疫抑制环境在MARCO高表达iCCA肿瘤中尤为明显，表现为肿瘤负荷增加、转移潜力增强和OS缩短。上述发现提示，MARCO为克服iCCA免疫抑制屏障提供了颇具前景的治疗靶点。
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审批编号：CN-193786
过期日期：2027-10-20
参考文献：
[1]Agirre-Lizaso A, et al. Signal Transduct Target Ther. 2026 Apr 29;11(1):158.
[2]Martin-Serrano MA, et al. Gut. 2023 Apr;72(4):736-748.
责任编辑丨Tide
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本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：OS即总生存期（Overall Survival），从随机化到任何原因死亡的时间；PD-L1即程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1），肿瘤免疫逃逸关键分子；PD-1即程序性死亡受体-1（Programmed Cell Death Protein 1），免疫检查点分子；TNF即肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor），炎症关键介质；CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，免疫检查点分子。
本文研究方法与设计类型
本研究采用临床试验和动物实验和转录组学研究设计。统计分析采用亚组分析、异质性检验等方法。
引用格式：MARCO——克服iCCA免疫抑制屏障的潜在治疗靶点. 发布日期：2026-11-02. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/4940
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