期刊精要｜肠道免疫损伤时，GLP-1与GLP-2如何“联手”守护肠黏膜？

• GLP-1与GLP-2由肠道L细胞分泌，既往其内源性信号是否参与免疫性肠损伤的黏膜防御尚不明确

• 本研究采用αCD3诱导的T细胞性肠炎小鼠模型及Glp1r^-/-、Glp2r^-/-、Gcg^Gut-/-三种基因敲除小鼠，系统评估内源性GLP-1R/GLP-2R信号的生理作用与药物干预效果

• 内源性GLP-1R与GLP-2R信号是肠道抵御T细胞介导损伤所必需的；司美格鲁肽与替度格鲁肽单用或联合均可减轻肠道损伤

背景与主要方法

• GLP-1与GLP-2在临床前模型中均可减轻肠黏膜损伤，但两者受体分布不同：GLP-1R表达于Brunner腺、肠神经元和上皮内淋巴细胞；GLP-2R则定位于肠神经元、上皮下肌成纤维细胞和少量肠内分泌细胞

• 模型：抗小鼠CD3ε单抗（αCD3，35 μg）腹腔注射诱导急性T细胞介导肠炎，通常4~5天缓解

• 动物分组：Glp1r^-/-、Glp2r^-/-、肠道特异性前胰高血糖素基因敲除（Gcg^Gut-/-）小鼠及各自对照

• 药物干预：司美格鲁肽2.5 μg/kg每日1次皮下注射（低剂量，避免加重体重丢失）；替度格鲁肽（GLP-2受体激动剂，已获批治疗短肠综合征）40 μg/kg每日1次皮下注射，是常规促肠生长剂量（200 μg/kg）的1/5。首次给药在αCD3激发前30分钟，之后每日继续给药。评估指标包括体重、小肠重量/长度、组织病理损伤评分、隐窝密度、细胞因子水平及肠屏障功能

主要发现

肠道L细胞参与感知系统性炎症

• αCD3注射后3小时，Gcg^Gut+/+小鼠血浆GLP-1升高并持续24小时；口服αCD3无此效应（不引起系统性T细胞活化）。血浆GLP-1在αCD3处理后3天仍维持升高，可作为持续炎症的生物标志物之一

内源性信号缺失加重损伤

• Glp1r^-/-小鼠肠道损伤和免疫细胞浸润增加，回肠IL-1β、IL-6、CXCL1水平和Ngal基因表达升高，中性粒细胞弹性蛋白酶阳性（NE+）细胞显著增多

• Glp2r^-/-小鼠总损伤评分升高（p=0.0004），主要由Paneth细胞丢失驱动，伴绒毛高度降低和隐窝细胞增殖减少，但无弥漫性肠道损伤

• Gcg^Gut-/-小鼠肠通透性增加（血浆FITC-葡聚糖和LPS升高）、隐窝丢失更广泛、体重恢复延迟（对照组多数于第4天开始回升，敲除鼠延迟至第5天），12只小鼠中有3只（约25%）在第5天仍持续减重而需安乐死；16S测序显示菌群改变由αCD3驱动，与基因型无关

两种激动剂机制不同、各有侧重

• 替度格鲁肽减轻体重丢失、恢复小肠重量/长度比、部分逆转隐窝丢失和组织病理损伤，降低组织IL-1β、IL-6、CXCL1水平和NE+细胞浸润；但对循环细胞因子和肠屏障标志物无影响

• 司美格鲁肽降低循环炎症标志物、部分恢复隐窝密度、降低损伤评分，并上调Gcg^Gut-/-小鼠回肠Paneth细胞标志物Defa5、Lyz1和Reg3g表达

联合治疗优于单药

• 司美格鲁肽+替度格鲁肽联用降低αCD3激发3小时后的全身炎症标志物，使Gcg^Gut-/-小鼠回肠隐窝密度恢复正常，总损伤评分降至与αCD3处理的Gcg^Gut+/+小鼠相当，小肠长度不再缩短

临床意义

• 临床证据支持GLP-1类药物的肠道获益：一项纳入11项研究、16,242例炎症性肠病（IBD）患者的荟萃分析显示，GLP-1类药物治疗者的手术和住院率更低；TriNetX数据库2014~2022年分析中，GLP-1类药物治疗的2型糖尿病患者IBD新诊断率低于胰岛素或DPP-4抑制剂治疗者

• COMMIT 3期试验正在评估替尔泊肽联合米吉珠单抗治疗克罗恩病（NCT06937099）和溃疡性结肠炎（NCT06937086）的疗效；dapiglutide（达匹鲁肽）、PG-102等单分子GLP-1/GLP-2双靶向药物已进入代谢病临床研究，有望拓展至2型糖尿病或肥胖合并IBD患者；低剂量GLP-1类药物或存在不依赖减重的肠道抗炎作用

• 局限性：本研究为动物实验；Gcg^Gut-/-小鼠同时缺失全部肠道前胰高血糖素衍生肽（包括oxyntomodulin和glicentin），无法排除其他肽类的作用；激动剂均为低剂量、短疗程，未开展老龄糖尿病或肥胖小鼠的长期研究

作者视点

本文通讯作者Daniel J. Drucker在论文发表后于社交媒体发表评论，经原文来源转载如下（原文为英文，以下中文为参考译文）：