局部区域治疗在肝胆恶性肿瘤中的多重角色

多数胆道癌（BTC）患者确诊时已处于晚期，丧失手术根治机会，总体预后较差。近年来，放射治疗技术持续进步，从传统的二维技术发展为调强放射治疗（IMRT）和容积旋转调强放射治疗（VMAT）等精准照射手段；同时，临床对放疗与系统治疗协同效应的认识不断加深，针对放疗在BTC中的新探索日益增多，为改善患者预后提供了新的可能^[2]。

（一）放疗联合化学-免疫一线治疗晚期BTC：安全性与远隔效应初探

化学-免疫治疗是晚期BTC患者的一线标准策略。放疗可能增强抗肿瘤免疫应答，并诱导放疗野外全身性反应，理论上与免疫检查点抑制剂（ICI）及化疗形成协同抗肿瘤效应^[3]。

一项来自日本的多中心I期研究，纳入28例至少有一处可被放疗野覆盖的转移病灶（最大直径<5 cm）的晚期BTC初治患者(安全性导入队列：n = 8；后续有效性筛选队列：n = 20），接受化学-免疫联合同步放疗。入组患者中位年龄为70岁，57%为男性，75% 的ECOG PS评分为0，71% 为肝内胆管癌（iCCA），75% 为转移性疾病。放疗部位包括肝脏（39%）、淋巴结（36%）、骨（21%）和腹膜（4%）。

结果显示，7例患者（25%）发生严重治疗相关不良事件（TRAEs）。常见≥3级不良事件（AE）包括中性粒细胞计数减少（54%）和贫血（36%）。≥3级免疫介导性AE发生率为21.4%。1例患者因2级免疫介导性发热而中止研究治疗。未观察到放疗相关并发症或治疗相关死亡。疗效方面，客观缓解率（ORR）为35.7%（95% CI，18.6–55.9），包括10例部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）为82.1%（95% CI，63.1–93.9），非照射病灶的ORR为35.7%。该研究提示，在化学-免疫基础上对转移灶行同步放疗，在晚期BTC中显示出可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性，且可能激发全身抗肿瘤免疫应答，值得进一步验证。

（二）根治性放疗在不可切除iCCA中的真实世界证据

全身治疗是不可切除iCCA治疗的基石，但在仅肝脏受累的iCCA患者中，中位总生存期（OS）约为16个月，提示单纯全身治疗仍存在进一步提升空间^[4]。在此背景下，联合肝脏病灶根治性放疗能否带来额外生存获益，在大型真实世界队列中尚缺乏充分证据。

一项国际胆管癌研究网络（ICRN）牵头的多中心回顾性研究^[5]，纳入来自美国8个学术中心的240例接受过肝脏病灶根治性放疗的非转移性不可切除iCCA患者。其中，131例（55%）为AJCC I-II期；其余为IIIA-IIIB期。诊断时中位CA 19-9为66.6 IU/ml（IQR 20–361）； 全身治疗时机包括新辅助治疗（n=81，34%）、放疗后辅助治疗（n=61，25%）或两者结合（n=98，41%），最常见方案为含铂双药化疗（n=106，45%）。放疗前肿瘤中位大小为6.2 cm（IQR 4.6–8.6）。放疗的中位生物有效剂量（BED10）为85.6 Gy（IQR 78 – 98），中位分割数为15次。116例（48%）患者在放疗期间同步使用了单药化疗。

中位随访26.5个月时，中位OS为32.0个月（95% CI，28–34），中位局部无复发生存期（LRFS）为27.0个月（24–31）。2年OS、LRFS及以死亡为竞争风险的局部复发累积发生率分别为61%（55–68）、53%（47–60）和17%（13–21）。疾病进展主要发生在肝内放疗野外（n=151，63%），其次为肝外（n=126，53%）。按肝功能分层进行的多变量分析显示，男性（HR 1.5，p=0.012）、肿瘤大小（HR 1.06，p=0.015）和放疗前CA 19-9水平（HR 1.20，p<0.001）是OS的独立风险因素。16例（7%）患者出现≥3级放疗毒性反应（最常见的是上消化道出血）。诊断时CA 19-9水平较低且肿瘤较小（<中位数 vs ≥中位数）的患者中位OS显著更长（分别为36.5个月和33.0个月vs 28.0个月和29.0个月）。

该项大型多中心真实世界研究显示，针对不可切除iCCA的根治性放疗显示出良好的OS和LRFS，优于既往单纯全身治疗的基准数据，且2年局部复发率相对较低。

（三）大分割巩固放疗在不可切除胆囊癌中的探索

一项来自印度的回顾性研究^[6]，纳入20例局部晚期不可切除、非转移性胆囊腺癌患者。中位年龄49.5岁，男女比例为6.14，90% 基线ECOG PS评分为0–1分。基线中位CA19.9水平为24.24 U/ml。所有患者在化疗后均接受了基于VMAT技术的影像引导调强放疗。物理放疗剂量范围为35~56 Gy，分5～15次照射。未同步化疗时的中位BED为64.76 Gy（46.8-85.25）。

中位随访20个月后，中位OS尚未达到，2年OS率为82.5%。自确诊之日起的中位无进展生存期（PFS）为16个月（95% CI，14.4-17.6）。2年PFS率为30.2%。未观察到3-4级RTOG治疗相关毒性。尽管样本量有限，该研究提示大分割巩固放疗在非转移性不可切除胆囊癌中具有良好的安全性和一定的生存获益趋势。

由于肝细胞癌（HCC）的局部侵袭性特点，相较于转移性疾病，更多患者死于肝内肿瘤负荷和肝功能不全。肝切除术后及其他局部区域治疗后的失败模式主要为肝内复发。因此，深入理解局部肝脏导向治疗在非转移性HCC管理中的作用，对于制定合理的治疗策略具有重要价值^[7]。

（一）钇-90选择性内放射治疗：肿瘤吸收剂量与生存获益的相关性

钇-90选择性内放射治疗（SIRT）已应用数十年，可在各疾病分期中提供持久的局部控制，且安全性可接受，但各指南推荐意见尚不一致，需要高质量的真实世界数据以指导临床实践^[8]。

一项研究基于PROACTIF研究数据，分析了肿瘤大小、门静脉血栓（PVT）及肿瘤相关剂量对OS的影响^[9]。PROACTIF研究是一项在法国34家医疗机构开展的大型真实世界研究，共纳入989例接受钇-90治疗的HCC患者，由中心实验室统一评估治疗前肿瘤吸收剂量、PVT状态及主病灶大小。

患者基线中位主病灶大小为6.8cm，其中294例≤5cm，631例>5cm；517例≤7cm，408例>7cm；764例≤10cm，161例>10cm；882例≤14cm，43例>14cm。ALBI 2级患者比例在 >5 cm组为44.2%，>7 cm组为44.6%，>10 cm组为47.8%，>14 cm组为58.1%。平均主病灶治疗前吸收剂量随肿瘤增大而降低。无论肿瘤大小如何，治疗前剂量增加均与中位OS延长相关。在所有患者中，349（35.3%）存在PVT。在PVT患者中，肿瘤剂量增加同样改善了中位OS。

该真实世界证据提示，对于大肿瘤和/或PVT患者，该治疗方案可带来具有临床意义的生存获益。在Vp1-Vp2级PVT患者中，当剂量≥200 Gy和≥400 Gy时，观察到中位OS与无PVT（Vp0）患者相似；在Vp3级PVT患者中，剂量≥400 Gy时亦达到相似水平。更高的治疗前肿瘤吸收剂量与各肿瘤亚组OS改善相关，凸显了剂量优化的重要性。对于大病灶，靶向≥400 Gy的剂量可能是实现OS改善的参考阈值。

（二）局部治疗失败后早期转换全身治疗：时机影响生存

从局部治疗失败至启动全身治疗的最佳时间间隔尚未明确。一项回顾性研究^[10]，纳入41例初始接受局部治疗，后续转为全身治疗的中期HCC患者。根据从局部治疗失败至启动全身治疗的中位间隔时间（61天；IQR 44-109.5），将患者分为早期转换组和晚期转换组。

结果显示，早期组患者的中位OS显著长于晚期组（20.58 个月 vs 9.74 个月；p=0.03）。在单变量Cox回归分析中，从局部治疗失败至启动全身治疗的间隔时间越长，OS越短（HR 1.0，95% CI 1.000–1.015）。按既往局部治疗次数（≤2次 vs >2次）分组分析时，≤2次组OS有延长趋势，但差异无统计学意义（20.58个月 vs 9.74个月；p=0.21）。该研究提示，局部治疗失败后更早启动全身治疗与更长的OS相关，临床实践中应尽量避免延迟转换，以免错失治疗窗口。