ONCO文献周报丨头颈部鳞状细胞癌丨10月

关键信息

■ 免疫检查点抑制剂（ICI）联合放疗或聚乙二醇化白细胞介素-2（pegIL2）在临床试验中较ICI单药仅带来有限获益或未带来获益。放疗、pegIL2与ICI三联方案或可克服双联治疗的局限性。这项Ⅱ期临床试验旨在评估肿瘤靶向放疗、pegIL2及ICI在复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的应用；同时，在临床前HNSCC模型中评估放射性药物治疗（RPT）、pegIL2与ICI的联合应用。

■ 患者接受1个周期pegIL2联合帕博利珠单抗，序贯外照射放射治疗（EBRT），序贯2个周期pegIL2联合帕博利珠单抗治疗。评估不良事件、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），以及基于外周血单个核细胞（PBMC）和活检样本的免疫应答。在小鼠MOC2和SCC7 HNSCC模型中，评估RPT（90Y-NM600）联合pegIL2及抗PD-L1治疗。

■ 在试验终止前接受治疗的5例患者中，ORR为40%，PFS为4.2个月，OS为13.6个月，效应T细胞与调节性T细胞之比升高，记忆CD8+ T细胞增加。

■ 在临床前HNSCC模型中，RPT联合pegIL2增加了记忆CD8+ T细胞（IL-2Rβ+）。清除CD8+ T细胞导致抗肿瘤应答丧失。pegIL2可更早纠正RPT所致的淋巴细胞减少，增加肿瘤内记忆CD8+ T细胞（IL-2Rβ+），并通过MHC Ⅰ类分子依赖性TNF-α表达增强抗肿瘤应答。干扰素基因刺激蛋白（STING）缺失消除了肿瘤MHC Ⅰ类分子表达及抗肿瘤应答。在肿瘤复发阶段，表达PD-L1的单核细胞抑制CD8+ T细胞的记忆效应，而抗PD-L1治疗提高了90Y-NM600联合pegIL2的疗效。

■ 临床前研究显示，肿瘤靶向RPT与pegIL2通过促进CD8+ T细胞记忆形成并抑制调节性单核细胞，增强对ICI的应答。该研究为HNSCC治疗提供了临床前和临床层面的启示。

关键信息

■ 尽管基于ICI的新辅助治疗在局部晚期HNSCC（LA-HNSCC）中显示出应用前景，但最佳方案尚未确立。该研究旨在评估新辅助化疗联合PD-1和EGFR通路的双重阻断在LA-HNSCC中的应用。

■ 该研究是一项单臂II期临床试验，纳入LA-HNSCC患者，接受2个周期替雷利珠单抗联合TP方案化疗，在化学免疫治疗周期间歇期联合阿法替尼，随后行手术切除。主要终点为病理完全缓解（pCR）率。

■ 共40例患者接受新辅助治疗，其中32例接受手术切除；在接受手术的患者中，pCR率为40.6%；ORR为82.5%。1年OS率为97.3%。最常见的3～4级治疗相关不良事件（TRAEs）为淋巴细胞减少（5/40，12.5%）。未发生导致死亡的5级TRAEs，也未观察到治疗相关的手术延迟。

■ 在预设的探索性生物标志物分析中，肿瘤免疫微环境中细胞毒性T淋巴细胞和B细胞增多可能与pCR/MPR相关。新辅助治疗诱导外周血CD8+ T细胞比例显著升高，同时伴随B细胞减少。

■ 新辅助化学免疫治疗联合阿法替尼在LA-HNSCC患者中显示出有前景的疗效和可接受的安全性。新辅助治疗可能使肿瘤微环境的免疫状态增强。仍需通过大规模临床试验和更长时间随访进一步评估。

关键信息

■ 在HNSCC切除术后患者中，约三分之一会复发。研究假设诱导肿瘤新抗原特异性T细胞应答可预防复发。TG4050是一种个体化新抗原治疗性疫苗，采用改良安卡拉痘苗病毒载体，可编码多达30种经预测的患者特异性肿瘤新抗原。

■ 该研究是一项随机Ⅰ期试验（NCT04183166），比较了标准辅助治疗后立即接受TG4050治疗与复发后再接受TG4050治疗两种策略。主要终点为安全性，次要终点包括可行性和疗效，并对免疫原性进行探索性评估。

■ TG4050耐受性良好。立即治疗组中16例可评估患者在中位随访30个月后均未复发，而对照组16例患者中有3例复发。

■ 立即治疗组中，73.3%的患者检测到针对疫苗新抗原的T细胞应答，每例应答者产生应答的新抗原中位数为3种。这些应答在整个治疗期间均得以维持，并在末次给药后持续1年以上。疫苗新抗原特异性CD8+ T细胞呈效应表型，高表达细胞毒性和组织驻留标志物，具有多克隆性，既涵盖新发应答，也涵盖既有肿瘤浸润T细胞克隆的扩增。

■ 这些转化研究数据与以下假设一致：TG4050单药治疗可诱导持久的肿瘤新抗原特异性细胞毒性T细胞应答，从而预防肿瘤复发。