顶刊精要｜Pasi A. Jänne教授：MTAP缺失在驱动基因阳性NSCLC中较为常见，PRMT5抑制剂联合靶向治疗展现潜力

方法：研究者在4个队列的超过13 000例NSCLC样本中，通过二代测序（NGS）或免疫组织化学（IHC）评估MTAP状态，分析不同致癌驱动基因亚型中的MTAP缺失发生率，以及治疗前后活检样本中MTAP缺失的动态变化。此外，研究者分析了EGFR突变型和ALK重排型NSCLC患者接受一线奥希替尼和阿来替尼治疗后的临床结局。在临床前研究中，研究者在MTAP缺失模型中评估MTA协同型PRMT5抑制剂BMS-986504单药及其与靶向治疗联合应用的疗效，研究涵盖体外、离体和体内模型。

结果：MTAP缺失在ALK重排、RET重排和EGFR突变型NSCLC中较为常见。

在NGS检测中，ALK重排型NSCLC中MTAP缺失发生率为27%和33%，RET重排型NSCLC为18.5%和26%，EGFR突变型NSCLC为17%和24%；在IHC检测中，ALK重排型NSCLC中MTAP缺失发生率为36%和45%，RET重排型NSCLC为35%，EGFR突变型NSCLC为24%和29%。其中，98%的MTAP缺失病例伴随CDKN2A共缺失。

MTAP缺失通常在靶向治疗前即已存在。在EGFR突变型和ALK重排型NSCLC中，MTAP缺失并未显著影响一线奥希替尼或阿来替尼治疗后的疗效或总生存期。

• 临床前研究显示，BMS-986504在MTAP缺失模型中的11/18个模型中表现出纳摩尔级活性，其中包括EGFR驱动模型中的5/8个和ALK驱动模型中的5/5个，且这一活性与模型对靶向治疗的敏感性无关。在11/18个模型中，BMS-986504与靶向治疗联合应用表现出协同或相加效应。

• 在对克唑替尼耐药的ALK重排型离体球体模型中，BMS-986504联合阿来替尼较任一单药治疗进一步增强了抗肿瘤活性。

• 在奥希替尼耐药的EGFR突变型患者来源异种移植（PDX）模型中，BMS-986504单药或联合奥希替尼均能够控制肿瘤生长，且未引起体重下降。

结论：MTAP缺失在致癌基因驱动型NSCLC中较为常见，尤其是在ALK、RET和EGFR改变型亚型中。MTA协同型PRMT5抑制剂在MTAP缺失的致癌基因驱动型模型中展现出广泛活性，并可能在特定情况下增强靶向治疗的疗效。

本研究显示，MTAP缺失在致癌基因驱动型NSCLC中并不少见，尤其常见于ALK重排、RET重排和EGFR突变型NSCLC。值得注意的是，98%的MTAP缺失病例伴随CDKN2A共缺失，且MTAP缺失通常在靶向治疗前即已存在。不过，在EGFR突变型和ALK重排型NSCLC中，MTAP缺失并未显著影响一线奥希替尼或阿来替尼治疗后的治疗反应和总生存期。因此，MTAP缺失在驱动基因阳性NSCLC中的临床意义，以及其是否会影响靶向治疗疗效，仍有待进一步研究。

MTAP缺失后，肿瘤细胞内MTA积累，PRMT5活性受到部分抑制，使肿瘤细胞对进一步抑制PRMT5更加敏感。基于这一特点，MTA协同型PRMT5抑制剂成为MTAP缺失相关靶向治疗的重要研究方向。本研究中，BMS-986504在多种MTAP缺失的EGFR或ALK驱动模型中显示出抗肿瘤活性，且其活性与模型对靶向治疗是否敏感无关；在部分模型中，与靶向治疗联合还观察到协同或相加效应。在克唑替尼耐药的ALK重排型模型和奥希替尼耐药的EGFR突变型PDX模型中，BMS-986504也显示出一定的抗肿瘤活性，为进一步探索PRMT5抑制剂与靶向治疗联合应用提供了临床前依据。

不过，目前相关联合治疗证据主要来自体外、离体和动物模型，尚不能直接等同于临床疗效。未来仍需进一步明确MTAP缺失的标准化检测方法，并在临床研究中探索PRMT5抑制剂或MAT2A抑制剂在不同驱动基因背景下的最佳应用方式。此外，建立标准化的MTAP缺失检测流程，也是推动这一治疗策略临床应用的重要前提。目前，MTAP缺失可通过IHC、NGS和FISH等多种方法进行检测，但不同检测方法各有局限。IHC具有较好的可及性，但可能受到组织前处理等因素影响；部分NGS panel并未覆盖MTAP，且拷贝数变异分析尚缺乏统一标准；FISH虽然具有检测价值，但成本和技术要求较高。因此，如何建立标准化、可及且适用于NSCLC临床实践的MTAP缺失检测流程，仍是未来需要解决的问题。

总体而言，本研究显示，MTAP缺失在致癌基因驱动型NSCLC中较为常见，而针对MTAP缺失的PRMT5抑制策略在多种临床前模型中展现出治疗潜力，为驱动基因阳性NSCLC提供了新的治疗探索方向。