[¹⁷⁷Lu]Lu-依多曲肽对比依维莫司治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（COMPETE研究）：一项Ⅲ期、多中心、随机、开放标签、优效性试验

胃肠胰神经内分泌肿瘤是一组异质性显著的肿瘤，约占全部神经内分泌肿瘤的55%～70%。对于晚期、分化良好、1～2级且生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤，长效生长抑素类似物通常作为控制肿瘤生长的一线治疗；侵袭性较强的胰腺神经内分泌肿瘤可较早采用化疗，而依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂及肽受体放射性核素治疗通常用于二线及后线治疗。既往Ⅲ期研究已证实肽受体放射性核素治疗具有抗肿瘤活性，但尚缺乏其与获批靶向治疗直接比较的高级别证据，因此最佳治疗顺序仍不明确。COMPETE研究旨在比较¹⁷⁷Lu标记依多曲肽与依维莫司治疗晚期、进展性、生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤的疗效和安全性。

COMPETE是一项国际、多中心、随机、平行分组、开放标签的Ⅲ期优效性研究，在14个国家的49家神经内分泌肿瘤专科中心开展。入组患者年龄不低于18岁，经组织学证实为分化良好的1～2级胃肠胰神经内分泌肿瘤，Ki-67指数不超过20%，疾病不可切除或已发生转移，并且在随机分组前36个月内依据RECIST 1.1确认疾病进展。所有靶病灶及至少90%的较大非靶病灶均须在生长抑素受体显像中显示阳性摄取。患者既可未经系统治疗，也可在既往治疗后发生进展；Karnofsky体能状态评分须达到70分以上，估算肾小球滤过率不低于60 mL/min/1.73 m²。既往接受过肽受体放射性核素治疗或mTOR抑制剂者，以及存在脑转移、妊娠、哺乳或明显肾脏、肝脏、心血管及血液学功能障碍者被排除。

患者按照2∶1随机接受¹⁷⁷Lu标记依多曲肽或依维莫司治疗，并根据原发肿瘤部位及既往治疗线数进行分层。¹⁷⁷Lu标记依多曲肽每3个月静脉给药一次，每次7.5±0.7 GBq，最多治疗4个周期，同时输注赖氨酸—精氨酸溶液以保护肾脏；依维莫司每日口服10 mg，最长治疗30个月。两组均仅允许在控制功能性症状时使用生长抑素类似物。治疗持续至疾病进展、出现不可接受毒性、撤回知情同意、研究结束或死亡。患者在基线以及治疗后第3、6、9、12、15、18、21、24、27和30个月接受CT或MRI检查。主要终点为盲态独立中心评审确定的无进展生存期，关键次要终点包括客观缓解率和总生存期，其他终点包括疾病控制率、疾病控制持续时间、安全性、耐受性和健康相关生活质量。

2017年4月13日至2022年6月20日，共筛选415例患者，324例入组，其中309例随机分组：207例进入¹⁷⁷Lu标记依多曲肽组，102例进入依维莫司组。两组基线特征总体均衡。全部患者中，男性168例，女性141例；中位年龄分别为65岁和61岁。胰腺是最常见的原发部位，共178例，占58%；281例为无功能性肿瘤。约76%的患者为2级肿瘤，两组中位Ki-67指数均为5%。共有262例患者接受研究药物作为二线治疗，大多数患者既往接受过生长抑素类似物。

研究结束时共发生152例无进展生存事件。盲态独立中心评审显示，¹⁷⁷Lu标记依多曲肽组的中位无进展生存期为23.9个月，依维莫司组为14.1个月，分层风险比为0.67，95%置信区间0.48～0.95，p=0.022，达到预设统计学显著性标准，提示疾病进展或死亡风险降低33%。研究者当地评估所得结果与中心评审一致，两组中位无进展生存期分别为24.1个月和17.6个月。无进展生存获益在多数预设亚组中均可观察到，二线治疗患者的中位无进展生存期分别为23.9个月和14.1个月，2级肿瘤患者分别为21.7个月和9.2个月。胰腺神经内分泌肿瘤患者中，两组中位无进展生存期分别为24.5个月和14.7个月。

¹⁷⁷Lu标记依多曲肽组的客观缓解率显著高于依维莫司组，分别为22%和4%，p<0.0001。其中前者有4例完全缓解、40例部分缓解，后者无完全缓解，仅4例部分缓解。两组疾病控制率相近，分别为83%和82%，但疾病控制中位持续时间分别为27.3个月和17.2个月。总生存期数据尚未成熟，两组中位总生存期分别为63.4个月和58.7个月，风险比为0.78，p=0.21。依维莫司组有52%的患者在研究后接受了肽受体放射性核素治疗，可能影响总生存期比较。

安全性分析纳入¹⁷⁷Lu标记依多曲肽组217例和依维莫司组99例。治疗相关不良事件发生率分别为82%和97%，治疗相关3～4级不良事件发生率分别为18%和40%。治疗相关严重不良事件分别发生于3%和15%的患者；因不良事件终止研究治疗的比例分别为6%和23%。¹⁷⁷Lu标记依多曲肽最常见的不良事件为腹泻、恶心和乏力，依维莫司组主要为腹泻、乏力、外周水肿、黏膜炎、贫血和口腔炎。¹⁷⁷Lu标记依多曲肽组淋巴细胞减少较常见，依维莫司组贫血较多。两组3～4级血小板减少和中性粒细胞减少发生率相近，多数血液学异常为暂时性。3～4级肾脏不良事件分别发生于1%和4%的患者，治疗期间肌酐和估算肾小球滤过率总体保持稳定。¹⁷⁷Lu标记依多曲肽组有2例发生骨髓增生异常综合征，其中1例被认为与治疗相关；研究中未报告急性髓系白血病。两组均无治疗相关死亡。

COMPETE研究表明，与依维莫司相比，¹⁷⁷Lu标记依多曲肽可使晚期、进展性、生长抑素受体阳性的1～2级胃肠胰神经内分泌肿瘤患者获得具有统计学意义且具临床意义的无进展生存改善，同时显著提高客观缓解率，并表现出更有利的安全性和耐受性。研究结果支持将¹⁷⁷Lu标记依多曲肽作为此类患者的重要治疗选择，尤其适用于既往治疗后进展的二线治疗阶段。