PD-L1阴性的晚期肺癌患者：双抗效果如何

PD-L1表达水平与患者接受免疫检查点抑制剂的获益程度密切相关，尽管化疗联合免疫检查点抑制剂已经获批全人群适应症，但部分研究的亚组分析显示，对于PD-L1阴性的患者，HR值已经达到0.9，患者获益微小，因此这部分患者需要探索新的治疗策略。近期，Nature Communications杂志发表了卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性表达的晚期NSCLC患者的疗效及安全性研究。

肺癌是最常见的癌症死亡原因，免疫检查点抑制剂联合含铂双药化疗，改善了PD-L1阳性非小细胞肺癌患者的预后，但对于PD-L1表达阴性的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，联合免疫检查点抑制剂带来的疗效有限。帕博利珠单抗联合含铂双药化疗在PD-L1阴性的非小细胞肺癌中，中位PFS和OS分别为6.5个月和18.3个月。CheckMate-227和CheckMate-9LA汇总分析研究显示，伊匹木单抗联合纳武利优单抗相较于含铂双药化疗在PD-L1阴性的非小细胞肺癌中，疗效略优，两组ORR分别为29%和22%，中位PFS分别为5.4个月和4.9个月，但这种联合与较高的不良反应有关。III期JCOG2007研究显示，含铂双药化疗联合纳武单抗及伊匹木单抗，治疗相关死亡发生率为7%，在这一背景下，这部分患者需要探索新的治疗策略。双特异性抗体可能代表了一种潜在的治疗策略。卡度尼利单抗是一款针对PD-1和CTLA-4的双靶点抗体，已在中国获批治疗部分转移性实体瘤患者。这项单臂、II期临床研究旨在评估卡度尼利单抗联合含铂双药化疗，在PD-L1阴性的非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。

这是一项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究，纳入18~80周岁、组织病理学或细胞病理学确认的不可手术切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。患者驱动基因突变阴性，PS评分0~1分，PD-L1＜1%且具有至少一个可测量病灶。符合入组标准的患者接受4周期卡度尼利单抗10 mg/kg，每三周一次联合含铂双药化疗，腺癌患者接受培美曲塞联合卡铂，鳞癌患者接受紫杉醇联合卡铂，随后接受卡度尼利单抗联合培美曲塞维持治疗。主要研究终点为12个月的PFS率，次要研究终点为OS、PFS、ORR等。

从2023年7月至2024年8月，55例患者接受筛查，50例患者纳入研究，3例患者不符合入组标准，2例患者拒绝接受入组。所有纳入的患者均接受卡度尼利单抗联合含铂双药化疗并纳入安全性分析集。数据分析时，8例患者仍然接受研究药物治疗，最常见的终止治疗原因为疾病进展25例，死亡7例，不良反应3例，其他治疗策略4例。全组患者中，脑转移患者占比为8.5%，鳞癌患者占比48.9%，男性占比91.5%。

疗效：数据分析时，全组患者中位随访时间12.9个月，全组患者中位PFS为9.7个月，12个月PFS率为42.1%。亚组分析显示，鳞癌患者中位PFS为12.9个月，非鳞癌患者中位PFS为8.9个月，相应12个月PFS率分别为54.2%和30.0%。次要研究终点OS尚未达到；全组患者ORR为66.0%，鳞癌和非鳞癌患者ORR分别为87.0%和45.8%，DCR为100%，中位DoR为9.5个月。

对于PD-L1表达阴性的晚期NSCLC患者，卡度尼利单抗联合含铂双药化疗改善患者预后并具有可管理的安全性。研究结果需要进一步验证。