服用奥希替尼超过5年，耐药后竟发现罕见突变！多学科联手“破局”
服用奥希替尼超过5年，耐药后竟发现罕见突变！多学科联手“破局”的核心信息是什么？
对于携带EGFR突变的晚期肺癌患者来说，奥希替尼是当之无愧的“救命药”。然而，耐药几乎是所有患者最终都要面对的难题，通常发生在用药后的9-15个月。 但凡事皆有例外。今天要分享的这例罕见病例，在奥希替尼治疗下，病情稳定超过5年！然而，耐药最终还是来了。但故事并未结束，通过对耐药机制的深入探究，医生们不仅找到了“元凶&rdq...
对于携带EGFR突变的晚期肺癌患者来说，奥希替尼是当之无愧的“救命药”。然而，耐药几乎是所有患者最终都要面对的难题，通常发生在用药后的9-15个月。 但凡事皆有例外。 属于「ONCO前沿」分类。 关键词：奥希替尼、耐药、肺腺癌。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
幸运的是，基因检测发现他的肿瘤存在EGFR 19号外显子缺失（del19），变异等位基因频率（VAF）为30%。随后的CT扫描显示，肺部肿瘤持续缩小，达到了部分缓解（PR），而且这一缓解状态维持了超过5年，远超平均耐药时间。结果出乎意料： 原突变仍在：原来的EGFR del19突变依然存在，VAF甚至有所升高，56%。
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
发布于2026-10-14。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「服用奥希替尼超过5年，耐药后竟发现罕见突变！多学科联手“破局”」主题，涉及奥希替尼、耐药、肺腺癌等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：EGFR即表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor），多种实体瘤驱动基因；CT即计算机断层扫描（Computed Tomography）；PR即部分缓解（Partial Response），靶病灶直径总和缩小≥30%；TKI即酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor）。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用临床试验和体外研究设计。
对于携带EGFR突变的晚期肺癌患者来说，奥希替尼是当之无愧的“救命药”。然而，耐药几乎是所有患者最终都要面对的难题，通常发生在用药后的9-15个月。
但凡事皆有例外。今天要分享的这例罕见病例，在奥希替尼治疗下，病情稳定超过5年！然而，耐药最终还是来了。但故事并未结束，通过对耐药机制的深入探究，医生们不仅找到了“元凶”，还为患者争取到了新的治疗机会。
这个故事，或许能为正在与耐药抗争的你或你的家人，带来一些启发。
五年长跑，耐药不期而至
2019年10月，一位68岁的男性患者被诊断为IV期肺腺癌，癌细胞已经扩散到双肺、淋巴结和骨骼。幸运的是，基因检测发现他的肿瘤存在EGFR 19号外显子缺失（del19），变异等位基因频率（VAF）为30%。这意味着他可以接受当时最前沿的靶向药——奥希替尼治疗。
患者从2019年11月开始服药，效果非常好。随后的CT扫描显示，肺部肿瘤持续缩小，达到了部分缓解（PR），而且这一缓解状态维持了超过5年，远超平均耐药时间。
奥希替尼治疗期间肺部病灶变化
然而，在2025年2月的常规复查中，CT显示肺部病灶开始增大，提示发生耐药。
再次活检，锁定“隐形杀手”
为寻找耐药原因，医生对患者进行了二次穿刺活检，并进行了高通量二代测序（NGS）。结果出乎意料：
原突变仍在：原来的EGFR del19突变依然存在，VAF甚至有所升高，56%。
发现“陌生人”：肿瘤细胞中多了一个罕见的突变——EGFR 20号外显子 C797A突变（p.Cys797Ala）。测序证实，这个新突变和原来的突变位于同一条染色体上，呈顺式排列。
这个C797A是什么来头？我们都知道，奥希替尼耐药最常见的原因之一是C797S突变。但这次发现的C797A是极其罕见的突变”，在ClinVar、COSMIC等权威数据库中都没有收录，属于意义未明的变异（VUS）。
除了这个突变，医生们排除了其他常见的耐药机制，这让他们强烈怀疑：这个罕见的C797A，可能就是导致耐药的核心原因。
模型预测与免疫组化，让“沉默”的突变开口说话
面对这个从未见过的突变，临床决策陷入两难。常规做法是等待细胞实验验证，但耗时长，患者等不起。这时，研究团队想到了应对之策：通过超级计算机模拟EGFR蛋白与药物的结合过程
研究人员发现：对奥希替尼：C797A突变导致蛋白质结构发生变化，阻止奥希替尼与p.（Glu746_Ala750del）+ p.（Cys797Ala）EGFR蛋白激酶结构域的共价结合，提示存在高度耐药。BLU-945（一种第四代EGFR TKI）对双突变受体具有活性。对伴有和不伴有p.（Glu746_Ala750del）突变的p.（Cys797Ala）EGFR蛋白进行的额外模拟与以下假设一致：p.（Cys797Ala）突变独立影响奥希替尼的共价结合
既然基因说了算，那蛋白质到底有没有被激活呢？IHC结果显示，即便患者正在服用奥希替尼，再次活检的肿瘤组织中磷酸化EGFR呈强阳性（H-score 230，对比基线270）。这从蛋白质层面证实，这个双突变体的下游信号通路依然在“疯狂”传导，驱赶着肿瘤生长。
另辟蹊径，联合用药初见成效
虽然第四代EGFR靶向药（如BLU-945）在模拟中显示有效，但当时患者无法入组相关临床试验。于是，医生们决定采取另一种策略，切断EGFR下游的信号传导。
他们为患者选择了一种SOS1抑制剂（KQB198-101）的临床试验。SOS1抑制剂可以靶向 EGFR 通路的下游效应分子。患者于2025年3月入组，联合治疗仅8周后（5月），CT显示肺部靶病灶从76mm显著缩小至38mm，达到了二次部分缓解（PR）。
SOS1抑制剂治疗期间肺部病灶变化
可惜的是，这种疗效并未持续太久。患者在同年7月肺部和胸膜再次出现进展，并于8月因支气管肺炎不幸去世。尽管如此，在耐药后能再次获得明确的临床缓解，对于晚期肺癌患者而言，已是极大的鼓舞。
病例启发与思考
-
长应答者的耐药机制可能更“刁钻”：该患者对奥希替尼应答超过5年，为肿瘤细胞的演化提供了足够时间，产生了C797A突变。这提示长应答患者的耐药机制可能更为复杂和罕见。
-
罕见突变处理的新模式：不是所有罕见突变都有现成的答案。该病例展示了“NGS测+计算机建模+磷酸化蛋白检测”三条路径的分析模式，能为未知突变的临床决策提供有力支撑。
-
维持EGFR通路抑制，联合下游信号阻断：即便发生了C797A耐药，肿瘤依然依赖EGFR信号。这提醒我们，面对非经典耐药，继续保留EGFR靶向药作为基础，联合下游通路抑制剂，是一种可行的策略。
-
液体活检的局限性：该患者的血液NGS始终未检测到任何突变，属于“非脱落型”肿瘤。这再次证实，当血液检测阴性但临床怀疑进展时，组织再活检仍然是无可替代的金标准。
结语
靶向治疗的耐药是所有患者和医生必须共同面对的持久战。这个病例告诉我们，即使在最棘手的耐药局面下，通过精细的分子诊断和多学科协作，仍然可能找到破局之路。
尽管这位患者最终离世，但从5年的初始应答，到耐药后通过精准策略再次获得缓解，每一步都显示出个体化医疗和科学探索的意义。希望这个故事能给大家带来信心：科学在进步，希望在前方。
参考文献：García-Peláez B, Jordana-Ariza N,et al.Lung Cancer. 2026 Aug;218:109489.
责任编辑丨井井
版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：ONCO@edoctor.work。
本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：EGFR即表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor），多种实体瘤驱动基因；CT即计算机断层扫描（Computed Tomography）；PR即部分缓解（Partial Response），靶病灶直径总和缩小≥30%；TKI即酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor）。
本文研究方法与设计类型
本研究采用临床试验和体外研究设计。
引用格式：服用奥希替尼超过5年，耐药后竟发现罕见突变！多学科联手“破局”. 发布日期：2026-10-14. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/4857
分享
收藏
点赞
