顶刊精要｜James M. Cleary教授：eNRGy研究探索Zenocutuzumab靶向NRG1融合，为胆管癌精准治疗带来新选择

方法：eNRGy是一项针对晚期NRG1+实体瘤患者开展的单臂、II期zenocutuzumab研究。入组患者年龄≥18岁，既往接受过标准治疗或不适合接受标准治疗。患者接受Zenocutuzumab 750 mg静脉给药，每2周1次。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

结果：截至2025年7月31日，共纳入22例晚期NRG1+胆管癌患者（中位年龄57.5岁），既往接受治疗的中位数为1.0线（范围，0～6线）。在18例具有肿瘤亚型数据的患者中，所有患者均为肝内胆管癌。3例患者不符合方案规定的疗效分析纳入标准。

• 19例患者中有7例达到缓解，ORR为36.8%（95% CI，16.3～61.6）。中位DOR为7.4个月，中位至缓解时间为1.9个月。CBR为57.9%（95% CI，33.5～79.7）。中位PFS为9.2个月（95% CI，3.9～11.1）。

• 大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1～2级，最常见的包括腹泻（27.3%）、疲劳（18.2%）和恶心（13.6%）。1例患者发生3级TRAEs贫血。无患者因不良事件（AE）而停止治疗。

结论：Zenocutuzumab在晚期NRG1+胆管癌患者中显示出具有临床意义且持久的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性特征。

本研究最值得关注的是，在这一极为罕见的患者群体中，Zenocutuzumab仍观察到明确且具有一定持久性的抗肿瘤活性。在19例可评估疗效的患者中，ORR达36.8%，中位DOR为7.4个月，中位PFS为9.2个月。此外，本研究纳入的患者既往接受治疗线数的中位数仅为1线，但既往治疗范围为0～6线，提示研究人群具有一定的临床异质性。在这一背景下，Zenocutuzumab仍观察到较为明确的抗肿瘤活性，进一步支持了NRG1融合作为治疗靶点的潜在价值。同时，研究中大多数治疗相关不良事件为1～2级，仅1例患者发生3级治疗相关贫血，且无患者因不良事件停药，整体安全性特征较为可控。结合研究人群既往接受过治疗、部分患者既往接受过多线治疗的背景，上述结果显示，Zenocutuzumab能够为晚期NRG1融合阳性胆管癌患者带来具有临床意义的治疗获益。

从临床转化角度看，NRG1融合阳性胆管癌的罕见性也凸显了精准检测的重要性。对于晚期胆管癌患者，尤其是缺乏明确治疗靶点或标准治疗后疾病进展的患者，充分的分子检测有助于识别潜在的可靶向基因异常，从而为患者争取精准治疗机会。

当然，本研究样本量较小，且为单臂II期研究，缺乏同期对照组，因此无法直接比较Zenocutuzumab与现有治疗方案的相对疗效。研究结果仍需结合更大规模的临床数据和真实世界证据进一步验证。

基于eNRGy研究结果，2026年5月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准zenocutuzumab上市，用于治疗携带NRG1基因融合、既往全身治疗后疾病进展的晚期不可切除或转移性胆管癌成人患者。作为首个针对NRG1融合阳性胆管癌获批的靶向治疗，Zenocutuzumab的获批意味着这一极罕见分子亚型终于拥有了明确的精准治疗选择，也进一步体现了以分子驱动事件为基础、跨越传统器官分类的精准治疗理念，也期待早日在国内获批上市。