奥希替尼用于接受根治性CRT后的不可切除III期EGFR突变NSCLC——LAURA III期研究结果安全性分析

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，已在晚期及可切除EGFR突变NSCLC中确立标准治疗地位。基于III期LAURA研究的结果，奥希替尼已在美国和欧盟获批并推荐用于治疗接受根治性CRT后仍无法切除的III期EGFR突变型NSCLC。在LAURA研究中，对于接受根治性放化疗期间或之后未出现疾病进展的不可切除III期EGFR突变型NSCLC患者，奥希替尼与安慰剂相比，在统计学上和临床上均显示出显著的PFS获益。奥希替尼组的中位PFS为39.1个月，而安慰剂组为5.6个月。然而，放化疗后序贯靶向治疗面临安全性是一个需要关注的问题，奥希替尼相关毒性可能与放化疗毒性叠加。既往小样本研究提示EGFR-TKI联合放疗时放射性肺炎发生率为17%-89%。

鉴于放射性肺炎与放疗的关联性，以及EGFLAURA研究将二者均列为特别关注的不良事件（AESI）并报告治疗期间间质性肺病（ILD）的发生率，LAURA研究将二者均列为特别关注的不良事件（AESI），并专门对放射性肺炎和ILD进行分组分析，以明确该方案的风险-获益平衡。

纳入不可切除III期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，完成同步或序贯CRT后无进展，WHO PS 0-1。无症状放射性肺炎或放化疗后肺炎患者符合入组条件。共216例随机（2:1）接受奥希替尼或安慰剂。

在基线、第2、4周时进行一次安全性评估，之后每4周进行一次，至24周，之后每8周进行一次，至48周，随后每12周进行一次，直至停药。在研究治疗终止后28天进行一次安全性随访。安全性和耐受性评估包括根据国际医学用语词典（MedDRA）第26.1版首选术语列出的AE，并使用不良事件通用术语标准（CTCAE）第5.0版进行严重程度分级。LAURA研究的AESI（方案中预先定义）为放射性肺炎（分组术语，包含放射性肺炎和放射性纤维化），肺炎和ILD（分组术语，包含肺炎和肺纤维化）。在评估AE是否为放射性肺炎或非感染性肺炎时，要求研究者考虑发生时间以及影像学结果是否在放射野内或放射野外（或两者兼有）。

任何AE发生率：奥希替尼组98% vs 安慰剂组88%；≥3级AE：35% vs 12%。奥希替尼组和安慰剂组最常报告的不良事件分别为放射性肺炎（48%  vs 38%）、腹泻（36% vs. 14%）和皮疹（24% vs. 14%）。奥希替尼组≥3级不良事件的发生率高于安慰剂组，分别为35%和12%。

严重AE（SAE）：奥希替尼组38% vs 安慰剂组15%，但导致死亡的AE两组平衡（2% vs 3%）。

治疗中断/终止：奥希替尼组56%因AE中断治疗，13%终止治疗；安慰剂组分别为25%和5%。最常见的不良事件包括放射性肺炎（32% vs 14%）、COVID-19（4% vs 0%）、肺炎（3% vs 1%）和肺部感染（3% vs 1%）。导致研究治疗剂量减少的不良事件在奥希替尼组有12例患者（8%），在安慰剂组有1例患者（1%）。

在两个治疗组中，年龄<70岁和≥70岁的患者的不良事件发生率总体相似。与<70岁的患者相比，年龄较大的患者发生不良事件导致研究治疗剂量减少的比例更高，导致治疗中断的比例也更高。

在暴露调整后，≥3级AE发生率（18 vs 13/100患者-年）和SAE（20 vs  15/100患者-年）两组差距缩小；SAE的发生率分别为20/100患者-年和15/100患者-年；各治疗组间大多数各类不良事件的调整发生率相似，例如，奥希替尼组COVID-19发生率为10/100患者-年，安慰剂组为8/100患者-年；奥希替尼组肺炎的发生率为6/100患者-年，安慰剂组为8/100患者-年。经暴露量调整后的不良事件中，奥希替尼组的发生率比安慰剂组高出3/100患者-年以上的情况包括：腹泻（18例 vs 14例）、甲沟炎（9例 vs 1例）、口腔炎（6例 vs 3例）以及白细胞计数降低（6例 vs 3例）。由于两组治疗中大多数放射性肺炎事件均发生在治疗开始后的18周内，因此未列出放射性肺炎的经暴露量调整后的发生率。

两组最常见不良反应情况

总体安全性总结

如既往报道，首选术语放射性肺炎是LAURA中最常报告的AE，奥希替尼组48%的患者和安慰剂组38%的患者发生。放射性肺炎（分组术语）的发生率（奥希替尼组，48%；安慰剂组，38%）与放射性肺炎的首选术语相同。大多数患者发生1级或2级放射性肺炎。奥希替尼组10%的患者和安慰剂组3%的患者报告了SAE放射性肺炎。奥希替尼组和安慰剂组分别有32%和14%的患者因放射性肺炎导致治疗中断，但没有剂量减少。少数患者因放射性肺炎中止研究治疗：7例奥希替尼治疗患者（5%），2例安慰剂治疗患者（3%）。

与非亚裔患者相比，亚裔患者在奥希替尼组（57% vs 11%）和安慰剂组（44% vs 9%）中放射性肺炎不良事件的发生率更高。与≥70岁患者相比，<70岁患者放射性肺炎发生率更高。

两组大多数放射性肺炎（分组术语）事件发生在治疗的前18周，之后累积发病率进入平台期，从首次接受研究治疗到放射性肺炎发作的时间在两个治疗组中相似（中位数52天 vs 54天）。从最后一次放疗到发病的中位时间为76天。奥希替尼组的治疗时间为38天，安慰剂组的治疗时间为81天。

奥希替尼组（A）和安慰剂组（B）放射性肺炎的累积发生率和发生率

在69例奥希替尼相关放射性肺炎中，22例继续接受奥希替尼治疗且病情未发生改变，4例停止治疗，43例暂停治，其中38例重启后未复发；5例复发后按方案永久终止。总体而言，在奥希替尼组中，87%（60/69）患者得以继续或重启治疗且无复发，证实方案规定的“2级中断、恢复≤1级后重启、复发则终止”策略有效。

如既往报道，奥希替尼组ILD（分组术语）发生率为8%，安慰剂组1%，主要为1-2级。两组报告的个体首选术语，肺炎为6% vs 1%；肺纤维化为2% vs  0%；ILD为1% vs 0%。3例（2%）为≥3级。以ILD这一分组术语表示的AE累积发生率表明，从首次给药到ILD，中位发病时间57天。

尽管AE发生率较高，但绝大多数为轻中度，且按照方案规定的毒性管理指南管理后可继续治疗。放射性肺炎虽常见，但通过"暂停-重启"策略，87%的患者可继续奥希替尼治疗而不复发。

因奥希替尼组治疗时间约为安慰剂组3倍，绝对AE率比较可能夸大差异。暴露调整后，多数AE（含COVID-19）发生率两组接近，表明高绝对发生率主要源于更长治疗暴露，而非固有毒性增强。此外，LAURA方案规定的毒性管理指南指出：1级放射性肺炎/ILD：继续治疗，密切观察；2级：暂停治疗，4周内未缓解至≤1级则永久终止；≥3级：永久终止。该策略在研究中验证有效，建议临床实践中严格参照执行。亚洲患者放射性肺炎发生率更高，但绝大多数为1-2级且可管理，不构成治疗禁忌。临床中应特别关注前18周的肺部症状监测，尤其是东亚人群。

同时，该分析存在一些局限性，数据截止为主要分析时点，更长期（>2年）安全性数据待公布，尤其关注潜在迟发心脏毒性。年龄亚组样本量小（≥70岁仅49例），结论需更大样本验证。开放标签后线治疗可能影响安全性随访完整性。

LAURA研究安全性深度分析证实：奥希替尼用于不可切除III期EGFR突变NSCLC放化疗后，具有可接受且可管理的安全性特征，未发现新的安全信号。放射性肺炎虽常见，但通过预设管理指南可有效控制，绝大多数患者可长期持续治疗。结合既往报告的显著PFS获益，该方案已成为此类患者的新标准治疗。