期刊精要 | ACHIEVE-4：口服Orforglipron心血管安全性不劣于甘精胰岛素

• 部分肽类GLP-1RA已证实心血管获益，但非肽类小分子GLP-1RA的心血管安全性此前未经心血管结局研究评估，ACHIEVE-4研究填补了这一证据缺口

• 在心血管风险升高的2型糖尿病（T2DM）成人中，中位随访2年，每日一次口服Orforglipron的MACE-4风险非劣于甘精胰岛素（HR 0.84，95%CI 0.59～1.20，非劣效P<0.0001），且临床显著或重度低血糖发生率更低（6.8% vs 19.2%）

• 预设分析显示Orforglipron组全因死亡风险低于甘精胰岛素组（HR 0.43，95%CI 0.25～0.75，名义P=0.002），但该分析未校正多重检验，仅可视为假说生成

背景与主要方法

• Orforglipron是一种每日一次口服的非肽类小分子GLP-1RA，服药不受进食饮水限制；其降糖与减重疗效已在ACHIEVE系列3期研究中得到验证，但心血管安全性尚待硬终点研究证实

• ACHIEVE-4（NCT05803421）为一项事件驱动、3期、多中心、随机、开放标签、活性对照、平行组研究，在16个国家和地区的317家中心开展；2023年5月1日至2024年9月5日共随机入组2749例患者（Orforglipron组1371例，甘精胰岛素组1378例）

• 纳入标准：T2DM成人，HbA1c 7.0%～10.5%，BMI≥25 kg/m²，心血管风险升高（全部患者均合并确诊心血管疾病或慢性肾脏病），背景降糖药不超过3种（二甲双胍、磺脲类和/或SGLT2抑制剂）；基线平均年龄63.1岁，平均HbA1c 8.2%，平均BMI 33 kg/m²，女性占38%，确诊心血管疾病者占85.9%

• 患者按1：1随机分配至Orforglipron组（每日一次口服，自1 mg起始每4周递增至个体最大耐受剂量，最高36 mg胶囊，相当于17.2 mg片剂）或甘精胰岛素组（每日一次皮下注射，按方案滴定）；主要终点为四点主要不良心血管事件（MACE-4：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或不稳定型心绞痛住院）首次发生时间，非劣效界值为HR 95%CI上限<1.8

主要发现

• 主要终点：中位随访2年，MACE-4发生率Orforglipron组为4.2%（57/1358），甘精胰岛素组为5.0%（67/1343）；HR 0.84（95%CI 0.59～1.20），达到非劣效（非劣效P<0.0001），未显示优效（P=0.336）

• 次要终点：MACE-3发生率Orforglipron组为3.4%（46/1358），甘精胰岛素组为4.3%（59/1366），HR为0.77（95%CI 0.52～1.13，P=0.181）；第52周HbA1c自基线（平均8.22%）分别下降1.6%和1.0%（估计治疗差异-0.66%，95%CI -0.74～-0.58，P<0.001）；第52周体重自基线（平均90.9 kg）分别变化-8.8%（-8.1 kg）和+1.7%（+1.4 kg）（估计治疗差异-10.42%，95%CI -10.92～-9.93，P<0.001），获益维持至104周

• 预设分析：全因死亡HR 0.43（95%CI 0.25～0.75，名义P=0.002），未对整体I类错误率进行控制

• 安全性：胃肠道不良事件发生率Orforglipron组为62.1%（851/1371），甘精胰岛素组为14.2%（193/1355），系最常见不良事件，也是Orforglipron停药的最常见原因；临床显著或重度低血糖（血糖<3 mmol/L）发生率分别为6.8%和19.2%；研究期间共报告62例死亡，Orforglipron组19例（1.4%）、甘精胰岛素组43例（3.2%），除1例（甘精胰岛素组）外均判定与治疗无关；研究对潜在药物性肝损伤进行了全面分析，未发现肝脏安全性信号

临床意义

• 该研究在心血管风险升高的T2DM人群中证实了Orforglipron的心血管安全性，支持其作为一种每日一次口服、兼具降糖减重疗效与心血管安全性证据的潜在治疗选择；研究结果于2026年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会公布，并同期发表于《柳叶刀》