WCLC 2026视频特辑｜韩解非教授×David Lee教授：聚焦肺癌脑转移，共探中枢神经系统治疗新进展

问题一：NSCLC脑转移患者，尤其是≥3线治疗患者，后线治疗选择比较有限。本次大会您公布了依沃西单抗用于这一人群的真实世界研究结果，能否请您介绍一下这项研究的主要发现？这些结果对临床实践有哪些启示？

我们这项研究主要基于真实世界数据，关注的是后线治疗中出现脑转移，尤其是同时出现脑膜转移的患者。

这类患者治疗选择比较有限，预后也比较差。我们采用的治疗方案是依沃西单抗，其中一部分患者接受依沃西单抗单药治疗，另一部分患者接受依沃西单抗联合化疗。

之所以采用这样的治疗策略，是因为依沃西单抗同时作用于PD-1和VEGF相关通路，兼具免疫调节和抗血管生成作用。我们希望通过这样的治疗策略，为这部分治疗选择有限的患者带来更多获益。

目前，依沃西单抗已经在一线治疗以及TKI耐药后的后线治疗中获得应用，但针对中枢神经系统转移患者，我们仍然缺乏比较系统的真实世界数据。

因此，我们开展了这项多中心回顾性研究，共纳入40例患者。其中29例患者仅出现脑转移，另外11例患者在脑转移的基础上同时伴有脑膜转移。这两类患者都是临床上相对难治的人群。

研究结果显示，全人群的颅内客观缓解率（IC-ORR）为22.5%，颅内疾病控制率（IC-DCR）为77.5%；中位颅内无进展生存期（IC-PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为10.3个月。

进一步来看，单纯脑转移患者的颅内疗效相对更好，IC-ORR达到31.0%，IC-DCR达到86.2%；中位IC-PFS为6.7个月，中位OS为11.8个月。同时，62.1%的患者达到水肿缓解，58.6%的患者实现持续的神经症状改善。

而对于脑转移合并脑膜转移的患者，目前治疗仍然非常困难。这一亚组的IC-ORR为0，但IC-DCR仍达到54.5%，中位IC-PFS为3.1个月，中位OS为6.7个月；36.4%的患者颅内高压症状获得了一过性改善。

因此，通过这项研究，我们初步观察到，依沃西单抗作为后线治疗用于脑转移患者，可以带来一定的颅内疾病控制和生存获益，尤其是在单纯脑转移患者中。同时，对于脑膜转移患者，虽然整体获益相对有限，但仍有部分患者可以获得疾病控制或症状改善。

安全性方面，整体治疗相关不良事件是可控的。75.0%的患者发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），≥3级TRAEs发生率为22.5%，未发生5级TRAEs。

当然，由于依沃西单抗具有抗血管生成作用，在临床应用过程中，也需要关注患者的脑血管基础情况以及高血压等相关风险。我们的研究中有1例既往存在缺血性卒中、未控制高血压及脑血管狭窄病史的患者，在第1周期治疗后发生了3级脑梗死。因此，对于存在相关高危因素的患者，需要做好基线评估和治疗过程中的安全性监测。

总体而言，这项真实世界研究为依沃西单抗用于多线经治NSCLC脑转移患者提供了初步的临床证据，但相关结论仍需要更大样本、前瞻性研究进一步验证。

问题二：今年WCLC上，脑转移和中枢神经系统疗效仍然是肺癌治疗领域关注的重点。您认为，目前NSCLC脑转移治疗最值得关注的进展以及未来方向是什么？

首先，在治疗中枢神经系统转移的时候，我们需要进一步区分哪些是脑转移，哪些是脑膜转移，因为两者的发生机制存在明显差异，临床治疗策略也有所不同。与此同时，中枢神经系统转移患者的取样策略也正在发生变化。外周血有时并不能充分反映脑转移和脑膜转移患者的分子特征。

过去，我们更多依赖ctDNA突变检测以及突变类型来指导药物选择。但随着研究不断深入，仅仅依靠这些信息可能已经不够。

未来，我们可能需要利用更多新技术手段，例如单细胞层面的分析、RNA相关分析、代谢组学以及甲基化等，从脑脊液中寻找更多生物标志物，从而更好地了解脑转移和脑膜转移的分子特征，为后续药物选择提供依据。

此外，多学科协作对于中枢神经系统转移患者也非常重要。例如，对于脑膜转移患者，可以通过Ommaya囊植入进行鞘内注射培美曲塞等治疗；对于存在颅内高压的患者，脑室腹腔分流也是非常重要的治疗手段。对于存在严重颅内占位、颅内压增高等情况的患者，必要时还需要神经外科进行紧急干预。因此，对于这类患者，我们可能需要通过放疗、内科、外科等多个学科共同制定治疗方案。

另一方面，随着越来越多的新型药物进入临床，我们也需要进一步探索ADC、双特异性抗体等药物在中枢神经系统中的疗效。例如，这些药物能否进入颅内？在颅内能够达到怎样的药物浓度？安全性如何？我们应该采用什么样的评价标准？这些都是未来值得进一步研究的问题。

这些新型药物已经为整体肺癌人群带来了很好的获益，而脑转移和脑膜转移则是未来仍需要重点攻克的难点。

问题三：现在ADC取得了很大的突破，而临床上二线、三线治疗的患者中，也有相当一部分可能已经出现脑转移甚至脑膜转移。结合您的临床经验，您认为ADC对于这部分患者的疗效如何？

刚才您提到的ADC，例如芦康沙妥珠单抗，以及我们今天在大会上听到的B7-H3 ADC，都已经开始有针对中枢神经系统疗效的相关数据。

从目前大会公布的数据来看，ADC在中枢神经系统转移患者中的疗效仍然可以观察到，但与全身病灶相比，其获益幅度有所下降。

我们理解，这其中一个重要原因与血脑屏障有关。脑转移发生后，血脑屏障的完整性可能受到破坏，这为部分大分子药物进入中枢神经系统提供了一定条件。因此，ADC也有可能进入颅内发挥相应的治疗作用。但是，ADC在颅内达到的药物浓度仍可能低于全身循环中的浓度。因此，与全身病灶相比，其颅内疗效可能会有所打折扣。

所以我认为，无论是ADC还是双特异性抗体，都有可能在中枢神经系统转移患者中发挥一定的治疗作用，但我们仍然需要进一步研究其颅内药代动力学、疗效以及安全性。未来，针对脑转移和脑膜转移患者，我们可能需要进一步进行患者分层，并结合局部治疗、系统治疗等手段，个体化优化治疗方案。

问题四：David教授，首先我也想请教您，这次WCLC有哪些您认为特别值得关注的研究和进展？

这次WCLC有很多值得关注的研究，其中一个比较明显的趋势就是ADC。

今年大会上已经公布了两项比较特别的研究，两项研究的设计比较相似，都是将ADC与目前的治疗方案进行比较。值得注意的是，这两项研究都是来自中国大陆的研究，而且都观察到了从无进展生存期（PFS）到总生存期（OS）的获益。

所以，从目前的发展趋势来看，ADC可能会成为未来非常重要的治疗方向，也可能进一步影响我们目前的二线治疗格局。

问题五：这次大会现场可以看到，来自不同国家、不同领域