顶刊精要｜Scott Kopetz教授：恩考拉非尼、西妥昔单抗及FOLFIRI在BRAF V600E突变型结直肠癌的BREAKWATER研究队列3

编译者

本研究在BRAF V600E转移性结直肠癌中，首次用III期证据证明“EC + FOLFIRI”与既有“EC + FOLFOX”形成可互换的一线标准治疗，并在ORR、PFS、OS三层终点上实现一致性获益，同时不牺牲安全性

本研究为一项随机、开放标签的全球多中心III期试验BREAKWATER Cohort 3，评估恩考拉非尼联合西妥昔单抗及FOLFIRI（EC+FOLFIRI）对比FOLFIRI±贝伐珠单抗在既往未经治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者中的疗效与安全性。符合条件患者按1:1随机分配至EC+FOLFIRI组或对照组（FOLFIRI±贝伐珠单抗），随机化按ECOG评分分层，由互动随机系统执行。主要终点为盲态独立中心评审（BICR）评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点为PFS（BICR），其他次要终点包括总生存（OS）、研究者评估的ORR与PFS、缓解持续时间（DOR）、起效时间（TTR）及安全性。ORR采用RECIST 1.1标准定义为确认的完全缓解或部分缓解。PFS定义为从随机化至疾病进展或死亡时间。OS定义为随机化至死亡时间。统计学上，样本量约136例以提供93.1%把握度检测ORR差异（单侧α=0.025，假设65%对35%）。ORR达到统计学显著后，PFS采用分层log-rank检验（单侧α=0.025），并用Cox模型估计风险比及95%CI，Kaplan-Meier法估计生存曲线及中位数。

共随机147例患者（EC+FOLFIRI 73例，对照74例），基线特征均衡，平均年龄62岁，男性46.3%，约54%为右半结肠，93.9%为微卫星稳定型。中位治疗时间EC+FOLFIRI组为67.9周，对照组为32.1周。至2025年3月1日数据截止，EC+FOLFIRI组ORR为64.4%（95%CI 52.9–74.4），对照组39.2%（95%CI 28.9–50.6），优势比2.756（95%CI 1.420–5.348），P=0.0011。更新至2026年1月6日，ORR分别为65.8%对40.5%。中位起效时间分别为6.9周与7.1周。中位缓解持续时间分别为13.6个月与12.4个月，≥6个月缓解率为72.9%与53.3%，≥12个月为43.8%与26.7%。

PFS分析显示EC+FOLFIRI显著改善生存结局，中位PFS为15.2个月对8.3个月，风险比0.44（95%CI 0.27–0.70），P=0.0002；12个月PFS率分别为70.7%对30.5%，18个月为46.8%对24.4%。OS随访中位20.6个月，死亡事件60例，EC+FOLFIRI组与对照组死亡率分别为34.2%与47.3%。OS风险比0.56（95%CI 0.34–0.94），中位OS未达到对20.3个月，18个月生存率72.0%对54.5%。

安全性分析显示几乎所有患者均发生治疗相关不良事件，EC+FOLFIRI组与对照组分别为100%与98.5%。≥3级不良事件分别为70.4%与80.9%。最常见不良事件包括恶心、腹泻、呕吐、贫血、中性粒细胞减少、疲乏等。严重不良事件发生率分别为49.3%与44.1%。治疗相关死亡各1例。因不良事件导致永久停药比例分别为15.5%与10.3%，剂量减少分别为71.8%与45.6%，剂量中断分别为81.7%与76.5%。

本研究结论为，在BRAF V600E突变转移性结直肠癌一线治疗中，EC+FOLFIRI相较FOLFIRI±贝伐珠单抗显著提高ORR并延长PFS，同时显示OS获益趋势且安全性可控，无新的安全性信号，支持其作为该人群新的标准治疗选择。