期刊精要 | 阿尔茨海默病异质性与共病理：从生物标志物到精准治疗

关键信息

▸ 阿尔茨海默病（AD）是生物学异质性疾病，蛋白病、血管、代谢及免疫过程相互作用，共同塑造临床表现、进展速度和治疗反应

▸ 脑淀粉样血管病（CAA）、路易体病理、TDP-43/边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病（LATE）等共病理在AD中常见，与认知下降和治疗反应相关，需整合进诊断与治疗框架

▸ 种子扩增检测（SAA）、蛋白质组学和新型正电子发射断层显像（PET）示踪剂等生物标志物进展，正完善AD生物学分期并提高共病理的活体检测能力

背景与主要目的

AD逐渐被认为是一种生物学异质性疾病，常伴影响症状表现、进展速度和治疗反应的共病理。随着领域向多因素疾病框架转变，如何解读与AD共存且相互作用的病理，是细化诊断、预后和治疗策略的前提。2025年秋季阿尔茨海默病协会研究圆桌会议（AARR）汇集学术、临床和产业界专家，围绕AD异质性与共病理的最新进展及其对诊断、临床试验设计和精准治疗的意义展开讨论，近日，Alzheimers Dement 综合了该报告的会议要点

主要发现

血管病变与CAA

▸ 神经病理学评估显示，55%-80%的AD神经病理改变（AD-NC）个体同时存在血管损伤；血管损伤存在时，产生同等程度认知障碍所需的Aβ斑块和神经原纤维缠结更少

▸ 超过80%的AD个体尸检可见CAA病理；CAA与抗Aβ治疗（ATT）所致淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）风险升高强相关

▸ 美国41%的痴呆与12种可改变危险因素相关；每项危险因素降低15%可使痴呆减少7%；FINGER和U.S. POINTER试验提示多域生活方式干预可改善认知，中年期是干预的关键窗口

LATE与TDP-43

▸ LATE与AD-NC共存时，临床AD痴呆几率和认知下降速度（尤其情景记忆）明显增加；多变量模型显示TDP-43而非AD病理与海马神经元丢失相关性最强

▸ 新发布的LATE临床标准有助于识别可能共患TDP-43病理的AD个体；在缺乏经验证的活体TDP-43生物标志物的情况下，此类诊断仍属概率性判断

免疫与神经炎症

▸ 全基因组关联研究（GWAS）和单细胞分析鉴定出APOE ε4、TREM2、CD33、HLA-DR等富集于免疫细胞的AD风险变异，提示AD是一种免疫相关疾病，而非仅为神经元疾病

▸ 2024年AD药物研发管线中靶向炎症和免疫的在研药物数量已超过靶向Aβ者，该趋势延续至2025年管线

生物标志物与共病理活体检测

▸ 脑脊液（CSF）α-突触核蛋白SAA在ADNI尸检队列（n=78）中检测路易体病理的灵敏度79%、特异度97%；在临床队列（n=1638）中SAA阳性率22.5%，且随疾病阶段升高（认知正常16%、轻度认知障碍（MCI）19%、痴呆38%）；SAA阳性者达到认知障碍阈值较阴性者提前约4.7-9.3年

▸ 基于人工智能（AI）的共病理活体检测模型可在核心AD生物标志物和人口学因素之外多解释13%-21%的认知下降方差，理论上可使检测治疗效应所需样本量最多减少28%

▸ 靶向神经炎症、α-突触核蛋白和TDP-43的PET示踪剂管线正在推进，有望实现共病理的活体分型、分期和进展监测

治疗策略与试验设计

▸ 3期EVOKE和EVOKE+试验各纳入>1800例早期AD患者，随机（1：1）分配至口服司美格鲁肽（semaglutide）14 mg组或安慰剂组，主要终点为104周临床痴呆评定量表总和评分（CDR-SB）变化：司美格鲁肽不优于安慰剂，生物标志物变化（幅度5%-10%）未转化为临床疗效

▸ GRADUATE试验事后分析提示，伴α-突触核蛋白病理者进展更快，对gantenerumab的治疗反应数值上更小

▸ 2期MINDFuL试验（n=206）中，可溶性肿瘤坏死因子（TNF）中和剂XPro1595在总体人群未达主要终点，但Aβ阳性且≥2项炎症标志物升高的预设亚组（n=100）在多项临床和生物标志物指标上获益，且未发生ARIA

临床意义

AD应被概念化为一种由血管、蛋白病、代谢和免疫机制相互作用构成的混合病理疾病，共病理是AD生物学的内在组成部分而非单纯的年龄依赖现象。随着针对共病理的疗法出现，联合、序贯或诱导-维持等新试验设计将成为必需；血浆生物标志物对在试验规模上实现此类精准化尤为关键。厘清病理间的相互依赖关系，是诊断细化、风险分层和靶向干预开发的关键