免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌后获益至少4年患者的疾病动力学与临床实践模式

编译者按

免疫检查点抑制剂使部分晚期非小细胞肺癌患者获得了持久缓解和长期生存，但长期生存者在治疗持续时间、晚期疾病进展特征、影像学监测频率以及死亡原因等方面的临床过程仍缺乏系统描述。本研究旨在分析接受免疫检查点抑制剂治疗后获得长期获益患者的完整临床轨迹，为长期生存管理提供依据。

这是一项在日本9家医院开展的多中心回顾性队列研究。研究连续纳入2015年1月至2020年4月期间开始接受含免疫检查点抑制剂系统治疗的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。患者包括无法接受根治性手术或根治性放化疗的初诊Ⅲ～Ⅳ期患者，以及根治性手术或放疗后复发的患者。新辅助或辅助免疫治疗患者不纳入研究，数据截止日期为2024年6月30日。

研究将免疫治疗开始后总生存期至少4年的患者定义为长期生存者；同时满足总生存期至少4年及至下一次细胞毒性化疗时间至少4年的患者，被定义为长期获益者。长期获益者进一步根据免疫治疗开始后4年内是否出现疾病进展分组：4年内进展者为里程碑分析前进展组，4年内未进展者为4年里程碑分析时无进展组。后者又根据4年时是否仍在继续免疫治疗，分为继续治疗组和停止治疗组。

研究收集患者年龄、性别、体能状态、吸烟史、疾病分期、病理类型、驱动基因变异、转移部位、PD-L1表达、治疗方案、免疫治疗停止原因、手术及放疗史等资料。肿瘤疗效依据RECIST 1.1标准评价。首次发生在免疫治疗开始后48个月及以后的影像学进展，被定义为晚期进展。研究还记录晚期进展病灶的部位、数量、后续治疗及生存结局，并根据进展前最后一次影像检查与确认进展时影像检查之间的病灶直径变化，计算肿瘤增长速度。

在3144例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，537例即17.0%生存达到4年以上，其中295例即9.4%同时满足总生存期及至下一次细胞毒性化疗时间均至少4年，被认定为长期获益者。长期获益者的中位年龄为67岁，76.9%为男性，68.1%为腺癌，56.6%的患者PD-L1肿瘤比例评分不低于50%，20.3%的患者PD-L1表达不低于90%。63.1%的患者在一线接受含免疫检查点抑制剂治疗，36.9%在二线或更后线接受治疗。

在295例长期获益者中，60例在免疫治疗开始后4年内出现影像学进展，但仍未在4年内开始后续细胞毒性化疗；其余235例在4年标志点时仍无疾病进展，占全部长期获益者的79.7%，占原始队列的7.5%。这235例患者中，79例在第4年仍继续免疫治疗，156例已经停止治疗。停止治疗患者的免疫治疗中位持续时间为14.5个月，57.1%因不良事件停止，19.9%完成预先设定的固定疗程，其余因患者意愿或其他原因停止。

导致停止治疗的最常见不良事件为肺炎或间质性肺病，占38.2%，其次为结肠炎或腹泻以及皮炎。多数不良事件为2级或3级。值得注意的是，在因不良事件停止治疗的患者中，14.6%的致停药不良事件发生于免疫治疗开始2年以后，主要包括肺炎、间质性肺病和1型糖尿病，但4年标志点之后未观察到由晚发不良事件导致的死亡。

中位随访时间为68.6个月，数据截止时仅8.1%的长期获益者失访。在4年内无进展的235例患者中，免疫治疗开始后6年的无进展生存率为82.4%，总生存率为91.8%，肺癌特异性总生存率为97.8%；至免疫治疗开始后8年，无进展生存率为69.9%，总生存率为74.5%，肺癌特异性总生存率仍达到88.0%。这些结果提示，一旦晚期非小细胞肺癌患者在免疫治疗后维持4年无进展，其后发生肺癌相关死亡的风险相对较低。

4年内已经出现影像学进展的患者，其总生存和至下一次细胞毒性化疗时间均明显差于4年内无进展者，但其至下一次细胞毒性化疗时间中位数仍为84.0个月，总生存期中位数为84.1个月。这说明部分患者即使在免疫治疗过程中出现影像学进展，也不一定需要立即转入细胞毒性化疗。此类患者进展后的处理包括重新使用免疫检查点抑制剂、局部放疗、疾病进展后继续原免疫治疗、手术及观察。

在4年内无进展的患者中，比较4年时仍继续免疫治疗者和已经停止免疫治疗者，两组总生存期没有显著差异。按照继续治疗、完成固定疗程、因不良事件停止及其他原因停止进行分层后，总生存期仍未见显著差异。但由于停止治疗者可能本身具有更有利的疾病特征和治疗耐受性，因此这一结果不能直接证明长期继续免疫治疗没有价值。

在4年里程碑分析后，共有22例患者死亡，其中7例即31.8%死于肺癌，15例即68.2%死于非肺癌原因，主要包括第二原发恶性肿瘤、感染及其他合并症。竞争风险分析显示，从免疫治疗开始后60个月至96个月，肺癌相关死亡的累积发生率由0.5%增加至10.7%，非肺癌死亡的累积发生率则由2.3%增加至14.8%，整个随访期间非肺癌死亡均高于肺癌死亡。

在4年时无进展的235例患者中，26例即11.1%在4年后首次出现疾病进展。所有晚期进展患者在进展时均不超过5个病灶。其进展形式包括新发病灶、原靶病灶增大、非靶病灶进展以及混合进展。26例患者中有22例即84.6%的肿瘤增长速度不超过每月10毫米，提示多数晚期进展具有惰性生长特征。即使少数患者增长较快，进展也局限于单一部位。

晚期进展后，11例患者单独接受手术和／或放疗等局部治疗，其中10例在局部治疗后再次获得无需系统治疗的间隔，仅1例随后需要细胞毒性化疗。至末次随访，8例接受局部治疗者仍存活且未接受后续系统治疗。因此，对于长期免疫获益后出现少数病灶进展的患者，局部治疗可能延迟重新启动全身治疗。

在停止免疫治疗3年以内且4年时仍无进展的患者中，真实世界影像监测频率随着时间逐步下降。免疫治疗开始后第2～3年的中位影像检查间隔为98天，第3～4年增加至147天，第5～6年进一步增加至154天；门诊随访间隔也由第2～3年的42天逐步延长至第5～6年的83天。经年龄和性别校正后，第3～4年的影像检查间隔与4年标志点之后的总生存期无显著相关性。死亡患者多数死于非肺癌原因，非肺癌死亡者的中位死亡年龄为81岁。

接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，若同时获得至少4年的生存且至少4年未需接受后续细胞毒性化疗，尤其在免疫治疗开始4年后仍无疾病进展，其长期预后良好，肺癌相关死亡率较低。4年后的疾病进展并不常见，通常表现为不超过5个病灶的寡进展，且肿瘤增长缓慢，部分患者可通过手术或放疗等局部治疗继续维持较长的无系统治疗状态。随着随访时间延长，患者的主要死亡威胁逐渐由肺癌转向第二原发恶性肿瘤、感染及年龄相关合并症，因此有必要建立针对免疫治疗长期生存者的专门随访和生存管理体系。