顶刊精要｜Alessio Cortellini教授：PD-(L)1抑制剂“再挑战”在免疫经治晚期非小细胞肺癌中的应用：基于耐药表型的系统综述与荟萃分析

引言

两个独立的评审团队（团队A：AC、FC、LS，2025年9月；团队B：AA、DM、SP，2025年11月）采用预设的核心概念及各数据库特定的检索策略，分别对MEDLINE（通过PubMed）和EMBASE（通过Elsevier）进行了平行检索。检索时间限定为2019年1月至各独立评审团队相应检索日期内发表的英文文献。此外，对符合条件的文章及相关综述进行了人工筛查，并在可行时审阅了与潜在符合条件的试验相关的会议材料或更新后的报告。

提取内容包括：研究特征（阶段、设计、样本量）、患者人口学及临床特征（组织学类型、PD-L1表达类别）、既往PD-(L)1抑制剂治疗史及耐药模式（原发性与获得性，依据各研究定义确定，即是否曾接受过免疫治疗或对免疫治疗有临床获益），“再挑战”方案（单药 vs. 联合用药；具体联合药物），疗效结局[总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR），安全性结果（任何级别或≥3级的治疗相关不良事件）]。采用Cochrane RoB 2工具评估随机对照试验（RCTs）的偏倚风险。分歧通过讨论和共识解决。

时间-事件结局（PFS、OS）采用固定效应模型，使用通用逆方差法计算合并风险比（HR）及其95%置信区间。二分类结局（ORR）则采用固定效应模型进行合并。为进一步评估在不同假设下合并估计值的稳健性，针对主要疗效终点和关键亚组分析，还额外进行了基于DerSimonian-Laird异质性估计量的随机效应敏感性分析。异质性通过I²统计量和Cochran's Q检验进行评估；I² > 50%或p < 0.10视为存在显著异质性。当纳入研究数量≥10项时，采用漏斗图和Egger's检验评估发表偏倚。所有分析均使用RevMan Web（Cochrane协作网）进行，以确保透明度和可重复性。

本系统综述与荟萃分析遵循PRISMA 2020声明。独立检索及合并数据集的识别、筛选、合格性评估及纳入流程均以PRISMA 2020流程图形式呈现。研究方案预先制定并在PROSPERO平台注册，以确保方法学的透明度和可重复性（注册号：CRID420251153774）。

初步文献检索中，团队A从MEDLINE中获取1828条记录，从EMBASE中获取1370条记录；团队B从MEDLINE中获取1217条记录，从EMBASE中获取6572条记录。在去除重复记录并完成标题和摘要审阅后，团队A和团队B分别对138篇和2398篇全文进行了合格性评估。在合并数据集、去重并排除过时报告后，共纳入116项研究，包括10项RCTs和106项非随机单臂干预性研究。

纳入的RCTs包括CONTACT-01、KEYVIBE-002、LEAP-008、Lung-MAP S1800A、Lung-MAP S1800D、MORPHEUS-lung、NCT036560949、SAFFRON-301、SAPPHIRE和PRAGMATICA，涵盖3081例患者。所有RCTs研究均在既往接受过PD-(L)1抑制剂治疗并出现疾病进展的晚期NSCLC患者中，评估了PD-(L)1抑制剂“再挑战”联合其他药物（包括化疗、TKI或其他免疫相关药物）的疗效。不同研究中的对照方案也存在差异，包括多西他赛单药化疗、多西他赛联合雷莫西尤单抗，或由研究者选择的化疗方案，这也反映了一线免疫联合化疗进展后临床尚无统一的标准二线治疗策略。

在10项RCTs（n=3081）中，相较于标准化疗，含PD-(L)1抑制剂的“再挑战”策略未显示出具有临床意义的生存优势。OS的合并HR为0.91（95%CI：0.82-0.99），表明死亡风险仅出现微小的数值下降，且各研究之间未呈现一致的改善效果。各研究HR跨度较大（0.69至1.09），大多数置信区间均跨越1。统计异质性较低（I² = 0%），提示不同机制的“再挑战”方案在有限的生存活性方面表现出高度一致的趋势。有9项研究报告了PFS结果，合并HR为0.89（95%CI：0.81-0.99），与OS趋势一致，各研究间HR范围从0.74到1.29不等，无单一研究显示明确的PFS优势。同样，在8项报告ORR的随机试验中，“再挑战”策略并未显著提高肿瘤应答率，合并比值比（OR）为1.12（95%CI：0.89-1.40）。

安全性方面，各研究的安全性特征存在显著差异，且在很大程度上取决于“再挑战”策略的治疗基础（即联合用药方案）。不含化疗的联合方案通常表现出更可控的毒性特征，而含多靶点TKI的方案则与更高比例的3-5级治疗相关不良事件和治疗中断有关。

在按既往PD-(L)1抑制剂治疗耐药模式进行的一级敏感性分析中，获得性耐药亚组接受“再挑战”治疗表现出有利趋势，合并HR为0.83（95%CI：0.71-0.98，交互作用p=0.07）。在采用试验报告的耐药类别或入组时应用的最短暴露时间标准进行的二级敏感性分析中，结果与主要耐药模式分析一致。原发性耐药类似组未观察到获益，而获得性耐药类似组则保留了更有利的效应（合并HR=0.86，95%CI：0.77-0.97，交互作用p=0.07）。预设的亚组分析（包括鳞癌 vs. 非鳞癌、ECOG PS 0 vs. 1、PD-L1表达水平<1%、1-49%、≥50%，以及化疗骨架 vs. 去化疗骨架）均未显示任何特定亚群有显著获益。随机效应敏感性分析结果与OS、PFS、ORR及耐药模式亚组分析的主要效应模型结果一致，但部分终点的置信区间更宽，统计学显著性有所减弱。

对106项非随机单臂干预性研究的描述性汇总显示（中位样本量23例，范围5-268例），不同研究中的ORR跨度较大，从几乎无疗效到超过40%不等，反映了生物学变异、样本量、临床背景和研究质量的差异性。尽管含化疗或抗血管生成药物方案的ORR略高，但这一趋势并不一致，且受小样本量和异质性纳入标准的显著影响。双免疫联合、双特异性抗体、新型免疫疗法、含ADC方案、疫苗以及表观遗传调节剂等新型策略，均未显示出明确的疗效信号。这些描述性数据不应被解读为不同治疗方案之间疗效的比较性估计。

这是首项针对晚期NSCLC PD-(L)1抑制剂“再挑战”策略的系统综述与荟萃分析，涵盖了所有可用的RCTs及超过100项单臂试验。总体而言，尽管OS和PFS的合并HR在统计学上倾向于支持免疫检查点抑制剂（ICIs）“再挑战”策略，但获益幅度较小，且在各试验间结果不一致，不足以支持临床实践的改变。重要的是，这一有限的OS获益信号在统计学上并不稳健，且主要由纳入合并分析中最大的几项随机研究所驱动。因此，将免疫“再挑战”视为非选择人群中的广泛有效策略尚缺乏充分依据。

尽管如此，既往免疫经治出现获得性耐药特征的患者亚组，显示出更明显的疗效改善信号，提示免疫治疗耐药性存在异质性，值得进一步深入研究。一个可能的解释是，原发性耐药通常与非炎症性“冷”肿瘤微环境、抗原呈递功能缺陷及干扰素信号通路异常密切相关，这类免疫荒漠型肿瘤对再次尝试免疫检查点阻断几乎无效。而获得性耐药则是肿瘤细胞在免疫攻击压力下的适应性逃逸（如新发耐药突变、旁路激活等），以肿瘤-免疫界面的适应性重编程为特征，这为免疫“再挑战”提供了可干预的生物学窗口。将这两种本质上不同的免疫表型混合分析，很可能会稀释任何潜在的获益信号。

我们的发现并非旨在确立耐药表型为经过验证的预测因子，而主要是在此背景下为未来的前瞻性富集策略及以生物标志物为导向的临床试验设计提供理论支持。值得注意的是，其他瘤种中的证据也强化了这一模式：在黑色素瘤（免疫记忆更为持久）中免疫“再挑战”显示出更优的应答特征，而在肾细胞癌中的疗效则同样有限，这进一步支持了肿瘤固有生物学特性和耐药表型对获益可能性具有决定性影响。

现阶段，不应将免疫“再挑战”作为未经选择NSCLC患者的标准后线治疗。未来的探索须摒弃宽泛的入组标准，应前瞻性地纳入获得性耐药人群，并结合动态生物标志物进行患者筛选。而针对原发性耐药人群，亟须探索不同机制的新型治疗策略。