积微成著，蓄势待来：胰腺癌诊疗的现状与展望

流行病学

在欧洲、北美、澳大利亚/新西兰和日本等高人类发展水平国家，PDAC发病率最高，为7.9~9.9/10万。非洲、中美洲和南亚发病率最低，为1.5~4.6/10万。这种差异可能与高收入水平相关的风险因素（吸烟、饮酒、肥胖和糖尿病等）及人口老龄化有关。胰腺癌好发于老年人，确诊时的中位年龄为70岁，全球发病率高峰出现在65~79岁。总体而言，近几十年来PDAC的发病率持续上升，且在50岁以下人群中增长更为显著。有研究推测，早发型PDAC（40~55岁确诊）可能代表一种独特的临床和/或生物学表型。尽管早发型PDAC仅占少数，但对疾病负担的贡献显著——在美国，该人群至少占潜在生命损失年数的20%。

危险因素

糖尿病与PDAC风险增加密切相关，约一半的PDAC患者合并糖尿病。在2型糖尿病确诊后第一年，PDAC诊断风险是非糖尿病人群的14~15倍，第二年降至3.5~5.4倍，此后稳定在约3倍。糖尿病前期与胰腺癌风险增加40%相关。新发糖尿病——尤其是合并高龄、胰腺癌家族史、胆结石或胰腺炎病史及体重下降者，与PDAC高度相关，可作为进一步筛查的基础。

遗传因素方面，21%~36%的胰腺癌患者存在遗传易感性。遗传综合征（占20%）涉及ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2/EPCAM、MSH6、PMS2、STK11、PRSS1和TP53等基因。家族性胰腺癌（FPC）（占80%）定义为至少有一对一级亲属（FDR）罹患PDAC的家族聚集。仅有一个FDR受累者风险增加4倍，而有两个或三个FDR受累者终生患病风险分别增加6倍和34倍。

筛查

目前指南不推荐对普通人群进行胰腺癌筛查，但对高危个体（HRIs，终生罹患PDAC风险≥5%）建议筛查。筛查手段包括磁共振成像（MRI）和超声内镜（EUS）。MRI在评估囊性病变方面效果更好，EUS更适用于检测实性病变和实质组织改变。指南建议每年进行一次EUS和/或MRI筛查。此外，筛查项目报告了优异的生存结局，患者的5年生存率从24%到73%不等，远超散发性PDAC的11%~13%。

血清生物标志物

CA19-9是胰腺癌最具诊断价值的血清肿瘤标志物，但阳性预测值较低，因此不被用作筛查工具。在新型诊断工具中，循环游离DNA（cfDNA）、微小RNA（miRNA）和外泌体尤为值得关注。Hu等人研究了120余种cfDNA甲基化标志物，建立了包含IRX4、KCNS2、RIMS4的检测panel，验证队列中PDAC检测灵敏度达86%，特异性为100%。Ben-Ami等人构建了联合CA19-9、金属蛋白酶组织抑制剂和cfDNA的panel，AUC达0.86，优于单独CA19-9（0.82）。miRNA方面，最具前景的panel由miR-5100、miR-642b-3p和miR-125a-3p组成，AUC达0.95，灵敏度达0.98，特异性为0.97。Huang人等报道了由miR-132-3p、miR-30c-5p、miR-24-3p和miR-23a-3p组成的特征谱，AUC达0.971。外泌体方面，Wei等人发现PDAC患者血清外泌体EphA2水平显著升高，AUROC为0.94（vs. 健康对照）和0.92（vs. 良性胰腺疾病），联合CA19-9后AUROC提升至0.96。

胰液检查

Yachida等人通过分析促胰液素刺激后十二指肠液中的KRAS突变，实现了可切除PDAC的识别，AUC达0.934。Sakaue等人在胰液中检测到Ex-miR-4516对早期PDAC具有较高的诊断潜力。此外，一项多中心前瞻性研究评估了14个甲基化DNA标志物（MDMs），其中3-MDM联合血浆CA19-9模型的AUC达0.95，对所有分期PDAC的灵敏度为89%，对I/II期为83%。

临床症状

胰腺癌的症状通常较为模糊且不具有特异性。约70%发生于胰头，常表现为无痛性黄疸和外分泌功能不全。相比之下，胰体尾部肿瘤则常引起腹部和背部疼痛。恶病质相关症状（食欲减退、体重下降、疲劳等）较为常见。新发糖尿病或既有糖尿病恶化可能是PDAC的信号。急性胰腺炎可作为首发表现之一。此外，PDAC常伴随高凝状态，可表现为Trousseau综合征。

影像学检查

首选检查为三期增强CT（胰腺期、动脉期、门静脉期），PDAC典型表现为低密度病灶。胰头癌常引起胆总管和主胰管同时扩张（“双管征”）。然而，部分病灶（尤其是小病灶）密度均匀，难以识别，需寻找间接征象以提示PDAC的存在，如胰管截断征和胰腺萎缩。MRI和EUS可用于进一步评估，PET-CT用于排除高转移风险病例的远处转移。

病理学检查

疑似转移性胰腺癌需获取病理学证据，EUS引导下细针穿刺活检是标准操作。所有确诊患者建议进行基因突变检测，对于晚期或转移性患者，建议进行分子谱分析，包括BRCA1/2、DNA错配修复缺陷（如MLH1、MSH2、MSH6）以及KRAS等。

临床分期

TNM分期用于预后评估。更实用的分类将胰腺癌分为可切除、交界可切除（BRPC）、局部晚期（LAPC）和转移性四大类。可切除性由解剖（A）、生物学（B）和条件性（C）三个维度进行定义。解剖学可切除性取决于肿瘤与邻近血管的接触程度。生物学标准以CA19-9 500 IU/mL为界值。条件标准基于ECOG PS评分，≥2分定义为交界可切除。

胰十二指肠切除术

开腹手术仍是胰十二指肠切除术的标准术式。腹腔镜胰十二指肠切除术（LPD）的结果存在争议——荷兰LEOPARD 2研究因腹腔镜组死亡率增加而提前终止。一项近期研究表明，机器人胰十二指肠切除术（RPD）在转换率、出血量、R0切除率、淋巴结取材率和住院时间方面均优于LPD。EUROPA研究则证实RPD和开放性手术均安全，但RPD并发症发生率更高、手术时间更长。

远端胰腺切除术

与胰十二指肠切除术不同，微创远端胰腺切除术（MIDP）已被推荐为胰体尾肿瘤的标准术式。2023年发表于《柳叶刀》的研究证实MIDP在切除率方面非劣效于开放手术。机器人远端胰腺切除术（RDP）的年使用比例从30.5%增至42.6%，相较腹腔镜远端胰腺切除术（LDP），术中并发症发生率更低，但手术时间更长。

全胰腺切除术

全胰腺切除术可能是手术切除多发性胰腺癌的必要手段，微创全胰腺切除术与开放性全胰腺切除术在手术和肿瘤学方面的结果相当。Scholten等人的研究显示，机器人全胰腺切除术的转换率（13.3%）优于腹腔镜全胰腺切除术（42%），但其他方面结果相似。

手术与转移

胰腺癌的转移病灶历来是根治性切除的禁忌证。一些研究报道了针对寡转移（肝、肺或两者≤3个转移灶）的转移灶切除术的技术可行性和安全性，但目前证据尚不足以改变指南。

• 肝转移：肝脏是胰腺癌最常见的转移部位。Frigerio等人报道，经术前化疗后实现转移灶完全消退的患者，R0切除率达86.5%，确诊后的OS为37.2个月。

• 肺转移：研究显示，与出现其他类型复发的患者相比，肺转移患者在胰腺切除术后至复发的时间间隔更长，且OS更优。近年来，肺转移灶切除术已被认为是胰腺癌患者的治疗手段之一，报道的术后5年生存率可达31%~70%。

• 腹膜转移：腹膜癌一直被视为不可治愈。将接受细胞减灭术（CRS）/腹腔热灌注化疗（HIPEC）治疗的患者与仅接受系统治疗的患者进行比较，结果显示CRS/HIPEC组从确诊腹膜转移起的中位OS为41个月，显著优于单纯系统治疗的19个月。此外，腹腔常温灌注化疗（NIPEC）和加压腹腔气溶胶化疗（PIPAC）也显示出潜在价值。