顶刊精要｜Andrew H.Ko教授：胰腺癌RAS抑制剂时代来临——RASolute 302研究的启示与未来展望

Professor of Medicine, UCSF; Associate Chief, Division of Hematology and Oncology

关键信息

RAS突变是胰腺癌的核心驱动因素，RAS蛋白曾长期被视为“不可成药”靶点。III期RASolute 302研究中，对比标准二线化疗，Daraxonrasib将患者死亡风险降低了60%——这一生存获益在胰腺癌领域几乎前所未有，且与此前I/II期数据相比疗效衰减幅度较小，试验组的中位OS仍超过了13个月。美国食品药品监督管理局（FDA）已于2026年5月正式允许Daraxonrasib开启扩大准入治疗方案（EAP），用于经治胰腺癌患者。本述评旨在总结RASolute 302研究带来的经验教训，并展望RAS抑制剂的未来发展方向。

• 脱落偏倚不容忽视：CONSORT流程图显示，对照组11.5%的患者在开始治疗前退出（试验组仅0.4%），另有10.3%因疾病进展或毒性以外的原因停用化疗（试验组为3.6%）。在非安慰剂对照的随机试验中，组间脱落失衡可能引入随机化后选择偏倚，这种偏倚有时被非正式地称为“失望偏倚”。患者渴望进入已有早期亮眼数据的试验组，叠加FDA于2025年6月（入组进行中）授予Daraxonrasib突破性疗法认定，可能加剧了这一现象。述评认为，多重因素共同导致了这一现象：1）试验组药物的早期数据被高度关注；2）疾病凶险且治疗窗口期窄；3）对照组的选择不够理想，对患者吸引力不足；4）试验设计不允许交叉。

• 避免超适应证用药：真实世界中，临床医生可能将Daraxonrasib作为一线治疗用于转移性疾病的化疗替代方案，或将其与标准化疗联合使用，也可能在早期疾病阶段将其用于辅助或新辅助治疗场景中。但值得注意的是，目前相关的临床试验正在进行中（NCT07491445、NCT07522073、NCT07252232），将其用于这些临床场景为时尚早。此外，Daraxonrasib可能被用于更广泛人群，包括体力状态较差（ECOG PS≥2）、肝肾功能不全或营养状况不佳的患者，而这些人群在RASolute 302研究中被排除。同时，难治性皮肤毒性可能需要皮肤科专家干预，肿瘤皮肤病学医生或将成为癌症诊疗中日益重要的组成部分。

• 仍应坚持行全面基因组检测：尽管Daraxonrasib对非G12D突变甚至RAS野生型患者也显示出一定疗效，但这类患者群体在RASolute 302研究中仅占不足10%。即便未来FDA批准该药上市时不限定突变类型，临床仍应坚持对所有患者进行全面的基因组分析[优选肿瘤组织样本进行检测，必要时可通过循环肿瘤DNA（ctDNA）获取信息]——既可发现其他可干预基因变异，也可明确患者的特定KRAS突变亚型。对于未来可能进入临床的等位基因特异性抑制剂（如靶向G12D的药物），此类信息将更具指导价值。

• 耐药问题是下一个关键课题：RASolute 302研究关于RAS抑制剂耐药后挽救治疗（包括重新启用标准化疗）的数据尚待公布。疾病进展时再活检有助于阐明耐药机制，但在临床实践中往往难以实施，而ctDNA可能无法检出所有新发突变。现有数据表明，接受Daraxonrasib治疗的患者存在多种不同的遗传性和非遗传性耐药机制，其中部分或可通过其他靶向疗法克服。真实世界数据对评估耐药后患者预后及挽救治疗反应至关重要，此外，未来还需针对耐药后肿瘤生物学特征探索新型治疗策略。

作者认为，RAS抑制剂在胰腺癌中的显著疗效，无疑是该领域迄今为止最重要的治疗进展。RASolute 302研究是一项具有里程碑意义的科学成就，但更应视为变革的开始——未来仍有诸多挑战有待进一步探索，以期真正改善胰腺癌患者的生存获益与生活质量。