激素与抗生素使用时机对免疫检查点抑制剂疗效的不同影响：七项AIO临床试验汇总分析

尽管ICI已在多种肿瘤中显示出显著疗效，但仍有相当一部分患者不能获益，或在治疗过程中出现继发耐药。与此同时，ICI具有不同于传统化疗的不良反应谱，免疫相关不良事件（irAE）可累及肝脏、肺、皮肤、内分泌系统等多个器官，严重时需要使用大剂量糖皮质激素治疗。然而，激素对ICI疗效的影响仍存在争议，既往研究提示，用药时机可能非常关键，特别是ICI治疗前或治疗开始时使用激素，常与较差预后相关。另一方面，肠道菌群被认为会影响ICI疗效，抗生素暴露可能通过破坏菌群多样性而削弱免疫治疗反应，但激素和抗生素在不同时间窗口内对ICI疗效的联合影响仍缺乏充分研究。

本研究为一项回顾性、事后汇总分析，纳入德国AIO研究组开展的7项ICI相关临床研究，包括ELDORANDO、FORCE、INTEGA、OPTIM、RAMONA、TITAN-RCC和TITAN-TCC。研究覆盖头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、胃食管结合部腺癌、食管癌、肾细胞癌和尿路上皮癌等多种实体瘤。研究将治疗方案分为ICI单药、双免疫联合、ICI联合其他治疗以及非ICI治疗四类，并依据基线特征、肿瘤特征、治疗情况、合并用药、自身免疫疾病和实验室指标等进行亚组及多变量分析。主要关注终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、无治疗生存期（TFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），重点评估ICI治疗前及治疗期间使用抗生素或糖皮质激素与疗效及毒性的关系。

共筛选850例患者，其中693例进入合格安全集，564例进入符合方案集。患者中位年龄66岁，男性占70.1%，女性占29.9%；基线ECOG评分为0、1、2的比例分别为55.0%、38.7%和6.3%。多数患者为非鳞状细胞癌，346例接受双ICI治疗，225例接受ICI单药治疗，83例接受ICI联合其他治疗，39例接受非ICI治疗。总体来看，98.8%的患者发生至少一次不良事件，98.1%发生治疗期间不良事件，73.7%出现CTCAE 3级及以上治疗期间不良事件。共有254例患者发生免疫相关不良事件，占36.7%；其中90例出现3级及以上irAE，占13.0%。双ICI治疗较ICI单药治疗更容易发生irAE，差异为13.6%，提示双免疫联合虽然可能增强疗效，但毒性负担也更高。最常见的irAE主要为内分泌系统和胃肠道相关事件。

治疗开始前使用激素或抗生素与irAE发生率之间未见显著差异；但治疗期间合并使用激素的患者irAE发生率显著更高，严重irAE、多发irAE、3级及以上irAE和罕见irAE也更常见。治疗期间合并使用抗生素者同样更容易发生irAE、严重irAE和罕见irAE。多变量logistic回归显示，与irAE发生最相关的因素包括治疗期间使用激素、治疗持续时间、实际治疗方案、治疗期间使用抗生素、既往治疗、基线中性粒细胞计数和BMI。严重irAE的相关因素包括治疗期间使用激素、实际治疗方案、肿瘤类型、治疗期间使用抗生素以及基线肝转移。上述结果提示，治疗期间使用激素和抗生素与irAE出现存在相关性，但这种相关性不一定代表药物本身诱发irAE，也可能反映患者已经发生免疫激活或因irAE处理需要而接受这些药物。

在疗效方面，治疗前使用激素与OS无显著相关；未经校正的分析中，治疗期间使用激素的患者OS更长，中位OS为22.57个月，而未使用者为9.2个月。然而，进一步校正不死时间偏倚后，治疗期间启动全身激素并未显示明确生存获益，反而呈现轻度、无统计学显著性的死亡风险增加趋势。30天landmark分析中，早期激素暴露与后续死亡风险无显著相关；但60天landmark分析显示，ICI治疗前60天内使用激素与较差生存显著相关。该结果说明，未经校正时观察到的“激素使用者生存更好”，很可能并非激素带来疗效，而是因为患者必须存活足够长时间才有机会发生irAE并接受激素治疗，从而产生不死时间偏倚（immortal time bias）。

抗生素的影响更集中于治疗前暴露。ICI治疗前使用抗生素的患者OS显著较短，中位OS为4.57个月，而未使用抗生素者为17.43个月。多变量Cox回归仅纳入基线因素时，既往抗生素使用仍是OS较差的独立相关因素，同时高基线中性粒细胞/淋巴细胞比值、基线肝转移、较差ECOG评分、后线治疗和鳞状细胞癌类型也与较差OS相关。相反，治疗期间使用抗生素并未显示类似的生存不良影响。这提示抗生素对ICI疗效的不利作用可能主要发生在ICI启动前的关键窗口期，可能与治疗前肠道菌群破坏、免疫微环境改变或患者本身感染及体质较差有关。

PFS分析也显示类似规律。治疗前使用激素与PFS无显著差异；治疗期间使用激素者在未经校正分析中PFS更长，中位PFS为8.2个月，而未使用者为2.83个月。治疗前使用抗生素者PFS更短，中位PFS为2.15个月，而未使用者为5.57个月。多变量分析显示，低NLR、较早治疗线、无基线肝转移、较低ECOG评分、无既往抗生素使用和非鳞癌类型均为较好PFS的独立相关因素。DOR方面，治疗前使用抗生素者缓解持续时间明显更短，5.98个月对30个月；治疗期间使用激素者DOR更长，33.5个月对12.8个月。TFS方面，治疗期间使用激素者更长，而治疗前使用抗生素者更短。ORR方面，治疗期间使用激素者缓解率为41.4%，未使用者为22.5%；治疗前使用抗生素者缓解率为19.2%，未使用者为33.4%。DCR方面，治疗期间使用激素者疾病控制率较高，而治疗前使用抗生素者疾病控制率较低。

在这项整合7项临床研究的多肿瘤类型汇总分析中，ICI治疗前抗生素暴露与较差OS、PFS、DOR和DCR相关，提示抗生素使用的时间窗口可能对免疫治疗疗效具有重要意义，治疗前菌群状态或感染背景可能影响ICI获益。治疗期间抗生素使用未显示明确不利影响。治疗期间使用激素在表面上与更好PFS、DOR和ORR相关，但在校正不死时间偏倚后，并不能认为激素本身改善ICI疗效；这种关联更可能反映irAE发生及免疫系统被有效激活。总体而言，既往抗生素使用可能是ICI疗效降低的重要临床信号，而激素影响需要结合使用时机、适应证、剂量和irAE背景谨慎解读。未来仍需前瞻性研究进一步验证抗生素和激素在ICI治疗中的真实作用，并明确哪些患者、何种时间窗口及何种用药强度最可能影响免疫治疗结局。