顶刊精要｜恶性肿瘤背景下银屑病与特应性皮炎靶向治疗怎么选？SPIN-FRT专家共识给出建议

◆ 生物制剂和口服靶向治疗的不断扩大应用已经改变了PsO和AD的管理；这些药物正越来越多地被处方给当前/既往患有恶性肿瘤或癌症风险增加的患者，而这些人群通常被排除在临床试验之外；在缺乏可靠的长期安全性数据的情况下，临床医生往往只能依赖真实世界证据来指导治疗决策

◆ 本共识由SPIN-FRT召集多学科专家组，系统检索PubMed（截至2025年6月），纳入与PsO、AD、靶向治疗和恶性肿瘤相关的临床试验、观察性研究、注册研究和系统综述，对证据进行叙述性综合；初步推荐由3名专家起草，经16名皮肤科医生和肿瘤科医生组成的多学科小组反复讨论和投票，直至达成≥80%一致同意

药物靶点及其对癌症生物学的影响

◆ 用于PsO和AD的治疗的分子靶点理论上可能影响肿瘤的发生和进展，因此针对这些通路的临床前研究可为理解其与癌症的潜在生物学相互作用提供有价值的见解（表1）；然而，必须认识到，临床治疗中对这些通路的抑制通常是部分且背景依赖性的，难以重现实验模型中观察到的生物学效应，机制层面的发现应谨慎解读，不应直接外推为临床风险估计或治疗推荐

◆ 尽管如此，临床前证据仍可为临床数据提供重要的生物学背景补充，尤其是在临床证据尚有限或存在不确定性的领域；同时，这类研究有助于识别不同治疗药物之间免疫调节效应的潜在差异，而这些差异在更广泛、更长期的临床应用中可能具有重要的临床意义

TNF抑制剂：总体风险未明确升高，但NMSC和淋巴瘤信号存在

◆ 2009年FDA曾对TNF抑制剂发布恶性肿瘤黑框警告（主要涉及接受硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗的炎症性肠病[IBD]年轻男性患者的肝脾T细胞淋巴瘤风险）；上市后数据显示绝对风险极低，且信号主要局限于联合治疗场景

◆ 一项纳入55项研究的患者水平荟萃分析（45项干预性试验，22,652例患者，中位暴露41周；10项观察性队列，34,866例患者，中位暴露83周）显示，与对照相比恶性肿瘤风险无统计学显著升高（干预性研究：RR 1.04，95% CI 0.71–1.52；观察性研究：RR 1.42，95% CI 0.72–2.79）；该发现与一项丹麦全国注册研究（2878例PsO患者）一致，未发现生物制剂类别间5年癌症风险显著差异（排除NMSC）

◆ 一项韩国全国队列（1331例PsO患者）报告TNF抑制剂与总体癌症风险轻度升高相关（校正HR 1.41；95% CI 1.01–1.97），但置信区间接近1，需谨慎解读

◆ 一项荟萃分析（9项观察性研究，3707例既往恶性肿瘤患者）显示，TNF抑制剂使用者（3.2/100患者-年[PY]；95% CI 2.1–4.9）新发或复发癌症发生率与对照（3.6/100 PY；95% CI 2.3–5.6）相似（IRR 0.90，95% CI 0.59–1.37）；且与一项丹麦全国性队列（434例TNF抑制剂 vs. 4328例对照）一致，无复发风险增加（校正HR 0.82；95% CI 0.61–1.11）

◆ 当前数据未提示TNF抑制剂的总体恶性肿瘤或复发风险明确升高，但存在NMSC和淋巴瘤信号，可能受疾病和治疗相关混杂因素影响

IL-17抑制剂：安全性特征持续良好，既往癌症人群数据令人安心

◆ 依奇珠单抗：17项试验（6892例患者；>18,000 PY）整合分析显示恶性肿瘤发生率低且稳定（IR 0.8/100 PY），皮肤癌（主要为NMSC）发生率低，黑色素瘤风险未升高；25项试验（9225例患者；22,371 PY）汇总分析显示恶性肿瘤率≤0.8/100 PY

◆ 司库奇尤单抗：49项试验（23,908 PY）整合分析，恶性肿瘤发生率低（EAIR 0.85/100 PY），标准化发生率与一般人群相似，且5年以上无癌症风险升高信号

◆ 布罗利尤单抗：良好的长期安全性，稳定的恶性肿瘤发生率0.9/100 PY（8655 PY）；

◆ 比美吉珠单抗：良好的长期安全性，一项4年随访（4749 PY）无新的或非预期恶性肿瘤信号

◆ 一项大型国际队列（12,364例患者）中，IL-17抑制剂与TNF抑制剂相比，有更低癌症风险，包括非霍奇金淋巴瘤（HR 0.58；95% CI 0.40–0.84）、结直肠癌（HR 0.68；95% CI 0.54–0.85）、肝胆癌（HR 0.68；95% CI 0.48–0.97）、卵巢癌（HR 0.48；95% CI 0.26–0.88）、黑色素瘤（HR 0.52；95% CI 0.33–0.82）和基底细胞癌（HR 0.57；95% CI 0.48–0.68）等；与未使用生物制剂的患者相比，也观察到类似的降低

◆ 2024年系统综述与荟萃分析（19项研究，>13,739例PsO和银屑病关节炎[PsA]患者），发现IL-17抑制剂的黑色素瘤发生率（0.06/100 PY；95% CI, 0.02–0.18）与IL-23抑制剂（0.10/100 PY；95% CI, 0.05–0.21）和JAK抑制剂（0.09/100 PY；95% CI, 0.03–0.28）相当；与JAK抑制剂相比，NMSC发生率显著更低（0.19/100 PY；95% CI, 0.05–0.68 vs 0.70/100 PY；95% CI, 0.52–0.95）

◆ 171例PsO/PsA既往癌症患者（主要使用司库奇尤单抗或依奇珠单抗）仅4例复发或进展，均不认为与治疗相关；IL-17抑制剂还成功用于免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的银屑病样皮炎且不损害抗肿瘤疗效

◆ 现有证据表明IL-17抑制剂不增加恶性肿瘤或癌症复发风险，包括有既往癌症病史的患者

IL-12/23抑制剂：长期数据一致令人安心

◆ 乌司奴单抗：5年数据（>3100例PsO患者）和IBD队列（4800 PY）显示，与安慰剂相比恶性肿瘤风险未升高，发生率与一般人群相当；SAPPHIRE注册研究发现64例既往恶性肿瘤乌司奴单抗治疗患者癌症发生率6.42/100 PY（95% CI 3.08–11.80），与非暴露患者（2.58/100 PY；95% CI 1.24–4.75）无显著差异

◆ 一项韩国队列（1991例患者）显示IL-12/23抑制剂与总体癌症风险降低相关（校正HR 0.57；95% CI 0.37–0.87）；41例既往癌症患者（213 PY）荟萃分析显示复发率1/1000 PY（95% CI 0–12），低于未接受生物制剂者（14/1000 PY）和接受TNF抑制剂者（19/1000 PY）；

◆ 现有证据表明IL-12/23抑制剂与恶性肿瘤或癌症复发风险增加无关，包括既往癌症病史的患者

IL-23抑制剂：长期肿瘤学安全性良好

◆ 系统综述与荟萃分析（45项随机对照试验[RCT]+27项开放标签扩展研究，涵盖古塞奇尤单抗、利生奇珠单抗、替拉珠单抗），显示排除NMSC的EAIR为0.43/100 PY，NMSC的EAIR为0.40/100 PY，5年随访风险特征稳定

◆ 古塞奇尤单抗（VOYAGE 1&2，1721例；7100 PY）：排除NMSC的癌症发生率为0.45/100 PY，NMSC为0.34/100 PY；5年汇总分析中18例既往恶性肿瘤患者仅1例复发，无因果关联识别

◆ 利生奇珠单抗（17项临床试验，3072例；7927 PY）：恶性肿瘤发生率为0.5/100 PY（排除NMSC）和0.7/100 PY（NMSC），长达5.9年的暴露中无风险升高证据

◆ 替拉珠单抗（reSURFACE 1&2，1244例；>5400 PY）：5年汇总数据无恶性肿瘤风险升高

◆ 既往癌症人群：至少342例中重度PsO合并既往恶性肿瘤患者接受IL-23抑制剂治疗，无一致癌症复发或进展证据，无一致证据表明癌症复发或进展可归因于IL-23抑制

◆ 现有证据表明IL-23抑制剂与恶性肿瘤或癌症复发风险增加无关，包括既往癌症病史的患者

IL-4Rα/IL-13抑制剂：总体令人安心，但度普利尤单抗需警惕CTCL信号

◆ 度普利尤单抗：11项AD RCT荟萃分析（4094例患者）报告与对照组相比总体不良事件未升高（RR 1.00；95% CI 0.96–1.03）；4项Ⅲ期RCT汇总分析（2444例）显示无癌症安全性信号；4年开放标签扩展研究（2677例，200余例完成至244周）无恶性肿瘤升高趋势；至少64例中重度AD既往恶性肿瘤患者使用度普利尤单抗（含活动性或转移性疾病），无癌症复发或进展报告

◆ 曲罗芦单抗：5项RCT汇总（2285例）恶性肿瘤率为0.9% vs 安慰剂0.7%（1.4 vs. 2.2事件/100 PY），52周内无癌症风险增加的证据；ECZTEND开放标签扩展研究报告1174例患者中1235.7 PY期间发生9例恶性肿瘤（0.8%）（0.7/100 PY），2年以上无新发安全信号

◆ Lebrikizumab：8项RCT整合分析（1720例；1637 PY）报告8例恶性肿瘤（0.5/100 PY），均被研究者评估为与药物无关，无新发癌症安全性信号

◆ 系统综述识别124例淋巴增殖性疾病（含105例CTCL，中位发病5个月）；TriNetX数据库分析显示相比未治疗AD，CTCL风险升高（RR 4.59；95% CI 2.46–8.57）；FAERS药物警戒数据支持（单药ROR 8.8，联合治疗10.4）；误诊或疾病暴露可能是部分原因，但已确诊CTCL患者疾病进展报告提示需谨慎，机制上，IL-4Rα抑制后IL-13可用性增加经IL-13Rα2介导的促肿瘤效应被提出为假说解释

◆ 现有证据表明IL-4Rα和IL-13抑制剂不增加一致的恶性肿瘤或癌症复发风险，包括既往恶性肿瘤患者，但度普利尤单抗的潜在CTCL信号值得进一步研究

JAK抑制剂：监管谨慎，数据总体令人安心但随访有限

◆ ORAL Surveillance研究显示托法替布相比TNF抑制剂恶性肿瘤发生率升高（HR 1.48；95% CI 1.04–2.09）；欧洲药品管理局（EMA）于2023年1月批准PRAC建议，限制JAK抑制剂用于≥65岁、当前或既往长期吸烟者、恶性肿瘤风险升高者；FDA对所有JAK抑制剂引入黑框警告；氘可来昔替尼（高选择性TYK2抑制剂）获批较晚，未受黑框警告约束

◆ 阿布昔替尼：一项整合安全性分析（6项RCT+2项长期扩展研究，3802例；5213.9 PY）报告恶性肿瘤发生率为0.5/100 PY（排除NMSC）、0.3/100 PY（NMSC），4年随访无新发安全信号

◆ 巴瑞替尼：10项AD临床试验整合分析（2636例；4628 PY）显示低恶性肿瘤风险，高风险患者为0.45/100 PY，低风险患者为0.13/100 PY（排除NMSC），相应的NMSC发生率为0.22/100 PY和0.05/100 PY

◆ 乌帕替尼：11项RCT网络荟萃分析（10,097例中重度AD患者）报告3例恶性肿瘤事件，与安慰剂或度普利尤单抗相比风险未升高

◆ 氘可来昔替尼：POETYK PSO-1/2及长期扩展汇总（1519例；4392.8 PY）中，排除NMSC的恶性肿瘤发生率0.50/100 PY，NMSC为0.39/100 PY。

◆ 西班牙BIOBADASER 3.0注册研究（352例既往癌症患者，61例接受JAK抑制剂）平均15.9个月随访报告3例癌症事件，复发率与TNF抑制剂相当（0.5/100 PY；95% CI 0.2–1.7）

◆ JAK抑制剂联合免疫检查点抑制剂正在探索用于增强抗肿瘤应答，在复发/难治性霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌中显示早期获益信号

◆ 现有证据未显示批准用于AD的JAK抑制剂或用于PsO的TYK2抑制剂的恶性肿瘤风险增加；然而，与其他治疗类别相比，随访仍然相对有限，且既往恶性肿瘤患者癌症复发的数据仍然有限；EMA和FDA均已发布预防性推荐，限制JAK抑制剂在恶性肿瘤风险增加个体中的使用（氘可来昔替尼除外）

其他抑制剂：数据有限但令人安心

◆ IL-31抑制剂（奈莫利珠单抗）：AD中安全性特征良好，无一致恶性肿瘤风险信号；但尚无既往恶性肿瘤人群数据，长期安全性和真实世界证据有限

◆ PDE4抑制剂（阿普米司特）：FDA或EMA说明书均无恶性肿瘤相关黑框警告、注意事项或禁忌；15项随机安慰剂对照试验长期汇总数据（PsO、PsA、白塞病；4183例；6788 PY）显示恶性肿瘤EAIR为1.0/100 PY，无新发癌症安全信号；600余例既往癌症患者中仅10例复发或进展事件，均不能明确归因于治疗

一般原则

◆ 治疗启动前，确认患者已按一般人群推荐完成年龄匹配的癌症筛查；无需额外恶性肿瘤筛查，也不应仅为完成常规筛查而延迟治疗启动

◆ 随访期间定期重新评估肿瘤学风险；当前/既往恶性肿瘤或癌症风险升高患者的管理应纳入多学科协作（皮肤科、肿瘤科，必要时遗传咨询）

◆ 避免因对癌症风险的过度担忧而导致治疗不足——临床决策应聚焦疾病严重程度、生活质量损害和持续疾病控制需求

◆ 清晰、共情的风险-获益沟通；优先共同决策

◆ 本共识为当前/既往恶性肿瘤或癌症风险升高的PsO和AD患者提供了首个多学科、基于证据的治疗推荐框架，填补了临床试验排除该人群造成的循证空白，并强调在疾病控制与肿瘤学安全之间取得平衡，反对因过度担忧而治疗不足，为复杂真实世界场景提供了实用决策路径

◆ IL-17、IL-23、PDE4、IL-4Rα、IL-13和IL-31通路靶向药物具有更有利的恶性肿瘤安全性特征；IL-12/23和TYK2抑制剂存在理论性顾虑；TNF和JAK1/2抑制剂风险信号略升高或不确定；JAK抑制剂联合ICI的早期抗肿瘤信号、IL-17/IL-23抑制剂在ICI诱导皮炎中的成功应用，提示靶向治疗在肿瘤患者中具有更广阔的应用前景

◆ 本共识提及的多数治疗类别长期前瞻性数据仍然有限，尤其在高危患者（当前/既往恶性肿瘤）中，真实世界数据稀缺或缺失；机制性证据多来自动物或体外模型，不能直接转化为临床风险估计

◆ 度普利尤单抗与CTCL的关联生物学基础仍不清楚，需进一步研究确定是误诊、疾病暴露还是真实信号；随着新疗法和新证据出现，需定期重新审视和更新共识