中国发表｜神经退行性疾病中的蛋白质相分离：一个代谢视角
中国发表｜神经退行性疾病中的蛋白质相分离：一个代谢视角的核心信息是什么？
概述 OVERVIEW 蛋白质的“液-固相变” 细胞里的小水滴，怎么一步步变成神经退行性疾病的“石头” 在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶变性（FTLD）中，一个共同现象是错误折叠的蛋白质堆积成团。过去人们更关注蛋白质“序列”本身，而近年， &ld...
概述 OVERVIEW 蛋白质的“液-固相变” 细胞里的小水滴，怎么一步步变成神经退行性疾病的“石头” 在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶变性（FTLD）中，一个共同现象是错误折叠的蛋白质堆积成团。过去人们更关注蛋白质“序列”本身，而近年， “液-液相分离”（liquid–liquid phase separation，LLPS） 正改写我们对这些蛋白团块来源的理解：很多致病蛋白并非直接沉淀，而是先形成可逆的“液态小水滴”（生物分子凝聚体），再在代谢环境的影响下逐渐“凝固”成不可逆的固态聚集体。 近日， 中山大学第七附属医院老年医学科易陈菊教授及尹国维教授研究团队与英国曼彻斯特大学Alexei V... 属于「拓麦Neurol」分类。 关键词：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
过去人们更关注蛋白质“序列”本身，而近年， “液-液相分离”（liquid–liquid phase separation，LLPS） 正改写我们对这些蛋白团块来源的理解：很多致病蛋白并非直接沉淀，而是先形成可逆的“液态小水滴”（生物分子凝聚体），再在代谢环境的影响下逐渐“凝固”成不可逆的固态聚集体。近日， 中山大学第七附属医院老年医学科易陈菊教授及尹国维教授研究团队与英国曼彻斯特大学Alexei Verkhratsky教授 合作发表于 Translational Neurodegeneration 的一篇综述，系统梳理了这条“从液滴到沉淀”的通路，并提出一个关键视角：代谢状态，可能是决定这些凝聚体命运的重要“背景调节器”。相分离是什么，不是什么 LLPS是一种可逆的“脱混合”过程——细胞把特定蛋白质和核酸“浓缩”成独立于细胞质或核质的小滴状结构，这些结构没有脂...
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
参考文献DOI：10.1186/s40035-026-00575-z。发布于2026-09-03。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「中国发表｜神经退行性疾病中的蛋白质相分离：一个代谢视角」主题，涉及阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：PD即疾病进展（Progressive Disease），靶病灶直径总和增加≥20%。
概述OVERVIEW
细胞里的小水滴，怎么一步步变成神经退行性疾病的“石头”
在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶变性（FTLD）中，一个共同现象是错误折叠的蛋白质堆积成团。过去人们更关注蛋白质“序列”本身，而近年，“液-液相分离”（liquid–liquid phase separation，LLPS）正改写我们对这些蛋白团块来源的理解：很多致病蛋白并非直接沉淀，而是先形成可逆的“液态小水滴”（生物分子凝聚体），再在代谢环境的影响下逐渐“凝固”成不可逆的固态聚集体。
近日，中山大学第七附属医院老年医学科易陈菊教授及尹国维教授研究团队与英国曼彻斯特大学Alexei Verkhratsky教授合作发表于Translational Neurodegeneration的一篇综述，系统梳理了这条“从液滴到沉淀”的通路，并提出一个关键视角：代谢状态，可能是决定这些凝聚体命运的重要“背景调节器”。
LLPS是一种可逆的“脱混合”过程——细胞把特定蛋白质和核酸“浓缩”成独立于细胞质或核质的小滴状结构，这些结构没有脂质膜包裹，被称为生物分子凝聚体。
它不等于终末的蛋白聚集：生理状态下，核仁、应激颗粒、P小体等凝聚体维持细胞稳态，调控基因表达、RNA代谢和信号传导。在神经元中，这种机制尤其重要。突触可塑性（学习与记忆的基础）依赖蛋白质和RNA在相分离区室内的精确时空组织；在突触前末端，突触蛋白Synapsin-1形成凝聚体并把脂质囊泡“招募”进来，调节囊泡聚集。驱动凝聚体形成的，是疏水相互作用、静电相互作用、π-π堆叠和阳离子-π相互作用等“多位点弱相互作用”，再加上RNA丰度、ATP、盐浓度、pH、分子拥挤效应和翻译后修饰（PTM）的调谐。
在AD、PD和路易体痴呆中，异常相分离被认为是致病的关键步骤。从液态凝聚体转变为类固态聚集体的过程被称为凝聚体的“成熟”或“老化”。四种明星蛋白尤为关键：
TDP-43：其胞质聚集是几乎所有ALS病例和约半数FTLD病例的病理标志。其低复杂度结构域（LCD）强烈倾向LLPS并随后聚集；冷冻电镜显示其淀粉样核心由“平面状C端区域”与“非平面N端区域”构成。
FUS：与ALS和FTLD相关的RNA结合蛋白。ATP能抑制FUS的相分离，并通过破坏分子相互作用防止不可逆聚集——包括ALS相关突变体R495X和P525L。
tau：AD中神经纤维缠结的组成蛋白，其凝聚体可先于神经退行转化为病理聚集；RNA、PTM和小分子均可调控其相分离。
α‑突触核蛋白：PD和突触核蛋白病的标志蛋白，其LLPS可先于淀粉样变形成；低pH、磷酸化和家族性突变可驱动其相分离。
除了蛋白自身的序列特征，代谢状态正在成为凝聚体组装、材料性质和“液转固”成熟的重要背景调节因子。作者特别强调，不同机制的证据强度并不相同。
ATP：既是能量指标，也是“生物水溶助剂”。在毫摩尔浓度下，ATP可调控蛋白溶解度、抑制异常相变。对TDP-43，ATP呈浓度依赖性双相调节——较低浓度促进凝聚体形成，较高浓度抑制相分离；对FUS，ATP与核酸竞争并抑制其纤维化。更关键的是，在哺乳动物神经元中，细胞内ATP耗竭会增加轴浆黏度、促进病理蛋白凝聚（包括ALS和PD的疾病模型）。
GYS1（糖原合酶1）：作为糖原代谢关键酶，可在细胞核内与NONO形成凝聚体，调控核糖原合成与肌分化——这是“代谢酶形成凝聚体并协调局部代谢”的概念验证，但其与神经退行性疾病的相关性目前仍是假说。
内质网应激：分子伴侣GRP78在应激下发生相分离，招募ALS相关突变蛋白SOD1(A4V)，以情境依赖的方式重塑错误折叠蛋白的局部微环境，而非简单的保护或毒性作用。
翻译后修饰：tau由GSK3β介导的过度磷酸化对其凝聚至关重要；TDP-43赖氨酸乙酰化损害RNA结合并促进聚集；氧化应激则通过甲硫氨酸氧化调节TDP-43的凝聚与解聚。
NAD+/NADH平衡：其水平降低与衰老和神经退行易感性相关，可能通过生物能量与氧化还原变化间接影响相行为。
脂质与膜：α‑突触核蛋白生理状态下结合突触囊泡膜，在错折叠倾向条件下，脂质囊泡可通过“蛋白-脂质共聚集”机制促进其聚集。
证据强度的分层值得留意：直接的“代谢物-蛋白”相互作用（尤其ATP与特定蛋白）在体外重构体系中支持最强；细胞与神经元层面的证据仍在累积；动物和人类研究常将代谢失调与蛋白聚集联系起来，但通过LLPS建立直接因果的证据仍参差不齐、且具有蛋白特异性。
蛋白聚集与异常凝聚体成熟可损害神经元功能，并与多种神经退行性疾病的认知下降相关。但作者明确提醒：认知下降的关联不能被当作LLPS是因果机制的证明。
RBM33是一个相对有力的机制例证：它在老年海马小胶质细胞中升高，发生LLPS并结合CDKN1A启动子，促进p21cip1相关的小胶质细胞衰老。功能上，RBM33缺失减轻年龄相关认知衰退，过表达则加重。
临床病理证据方面：AD患者中伴发TDP-43病理与更重的认知损害相关，尤其当涉及边缘区域或合并海马硬化时。混合性痴呆方面，tau与α‑突触核蛋白的异型LLPS液滴可加速淀粉样聚集，为重叠的神经病理提供了生物物理机制。
因为相分离参与了多种易聚集蛋白的组装与成熟，调节相行为被视为潜在治疗机会，但开发仍处于早期。候选方向包括：
小分子调节剂：claramine可在体外及PD模型中稳定α‑突触核蛋白凝聚体并抑制聚集；酚类化合物如连翘苷B（forsythoside B）、松果菊苷（echinacoside）和4-羟基吲哚可通过增加凝聚体流动性、降低纤维毒性、解聚已形成纤维来抑制α‑突触核蛋白聚集——其中连翘苷B和松果菊苷可改善线虫（C. elegans）PD模型的运动缺陷并延长寿命。单宁酸对tau相分离呈双相调节（低比例促进、高比例抑制）。
酶靶向：抑制GSK3β可阻止tau的异常凝聚。TDP-43策略：稳定其天然构象（如C端S333D/S342D取代可维持单体状态、防止纤维化和异常相分离）；卤素掺杂石墨烯量子点在氧化应激下可抑制TDP-43相分离和淀粉样形成。
基因编辑技术：靶向致病突变与蛋白表达，借助CRISPR‑Cas9校正FUS/TDP‑43致病突变，并通过AAV病毒载体递送工具，实现突变修复或靶蛋白表达调控。
代谢策略：通过线粒体与NAD+/NADH通路补充ATP，可能维持神经元ATP供给与蛋白稳态；但NAD+前体或代谢增强剂应被视为“上游调节剂”，而非直接的LLPS靶向药物。
转化障碍同样现实：血脑屏障穿透、CNS暴露、细胞类型特异性、脱靶效应、毒性、慢性给药、剂量窗口，以及缺乏可验证的凝聚体调控生物标志物，都是需要跨越的坎。
结论 CONCLUSION
这篇综述提醒我们始终保持着科学的审慎：代谢失调应被视为病理相变的“背景依赖的潜在上游因素”，而非已确立的“主控者”。真正的问题或许不是“蛋白质为什么会凝固”，而是“在什么代谢背景下，它们更容易凝固”。未来研究需要跨越观察性研究，在神经元、胶质细胞、动物模型与人体组织中建立“代谢紊乱—凝聚体材料性质—疾病表型”之间的因果链。这个框架也给出一个朴素启示：维持细胞的能量与氧化还原稳态，可能是对抗“蛋白质凝固”最基础、也最值得被重视的防线。
通讯作者：
Chenju Yi & Guowei Yin, Department of Geriatrics, Seventh Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Shenzhen, 518107, China.
Alexei Verkhratsky, Faculty of Biology, Medicine and Health, The University of Manchester, Manchester, UK; Department of Forensic Analytical Toxicology, School of Forensic Medicine, China Medical University, Shenyang 110122, China; Guangdong Provincial Key Laboratory of Digestive Cancer Research, Shenzhen 518107, China; Tianfu Jincheng Laboratory, Chengdu 610212, China.
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END
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供稿：Meredith
校对：Joy
美编：Mia.Y & Vanessa
声明：
本文为编辑对学术文献的整理和提炼，无任何形式的企业赞助或资金支持。仅用于医学知识传播和学术文章分享。
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原文来自：Peng S, Chen H, Yin G, Verkhratsky A, Yi C. Phase separation in neurodegenerative disorders: a metabolic perspective on protein aggregation and therapeutic targeting. Transl Neurodegener. 2026;15(1):43. Published 2026 Aug 31. doi:10.1186/s40035-026-00575-z
#LLPS：Liquid-Liquid Phase Separation，液-液相分离
#AD：Alzheimer's Disease，阿尔茨海默病
#PD：Parkinson's Disease，帕金森病
#ALS：Amyotrophic Lateral Sclerosis，肌萎缩侧索硬化
#ATP：Adenosine Triphosphate，三磷酸腺苷
本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：PD即疾病进展（Progressive Disease），靶病灶直径总和增加≥20%。
引用格式：中国发表｜神经退行性疾病中的蛋白质相分离：一个代谢视角. 发布日期：2026-09-03. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/4598 参考DOI: https://doi.org/10.1186/s40035-026-00575-z
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