中国发表 | "抗癌明星"的另一面：免疫检查点如何参与代谢调控

肥胖、糖尿病与甲状腺疾病是全球负担最重的代谢性疾病，传统药物治疗面临不良反应与耐药性等局限。一个来自肿瘤学的"意外发现"正在打开新思路：以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点分子，不仅是抗癌免疫治疗的基石，更以"免疫-代谢交叉枢纽"的身份参与代谢稳态调控。近日，Signal Transduction and Targeted Therapy刊出中南大学湘雅医院陶永光/肖德胜/刘双研究团队的系统性综述，全面梳理免疫检查点在肥胖、糖尿病与甲状腺疾病中的病理机制与治疗潜力。

免疫检查点：从"免疫刹车"到代谢调控节点

● 免疫检查点是一类抑制性免疫调节分子，如同免疫系统的"刹车"，主要表达于T细胞、B细胞等免疫细胞表面，防止过度免疫激活、维持自身耐受。然而肿瘤会劫持这些通路逃避免疫监视。阻断免疫检查点可显著增强抗肿瘤免疫：促进肿瘤浸润淋巴细胞积聚、增强细胞毒性T细胞与自然杀伤细胞的杀伤、重编程肿瘤相关巨噬细胞表型、抑制调节性T细胞功能。

● PD-1于1992年被首次鉴定，PD-L1于1999年被确认为其主要配体；PD-1与CTLA-4的相关发现荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。目前美国FDA已批准7个抗PD-1单抗（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、西米普利单抗、替雷利珠单抗、多塔利单抗、瑞替凡利单抗）与3个抗PD-L1单抗（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗），相关抗体已在超过1000项临床试验中接受评估。值得注意的是，免疫检查点通路正在代谢调控中显现"双重身份"——例如在肥胖中，PD-1/PD-L1信号可促进脂肪组织巨噬细胞由促炎M1表型向抗炎M2表型极化，从而缓解慢性低度炎症及其相关的代谢功能障碍。

肥胖：慢性低度炎症中的检查点失衡

● 肥胖（BMI≥30kg/m²）以白色脂肪组织病理性扩张为特征，伴随脂肪细胞肥大与大量免疫细胞浸润，驱动以系统免疫失调和低度炎症为表现的慢性"代谢性炎症"状态。巨噬细胞是肥胖脂肪组织中数量最多的免疫细胞：肥胖时其极化为分泌肿瘤坏死因子-α、IL-6和一氧化氮的促炎M1表型；脂肪组织内CD8+T细胞活化增强巨噬细胞募集，CD4+Foxp3+调节性T细胞则显著减少，免疫平衡向促炎方向倾斜。

● PD-1/PD-L1轴是连接肥胖与代谢紊乱的关键节点。Schwartz等证实，树突状细胞上的PD-L1可调节脂肪组织炎症与适应性免疫应答，减轻饮食诱导的肥胖；肥胖个体脂肪组织中PD-L1表达升高，提示其保守的抗炎功能。机制上，PD-1信号经STAT3促进脂肪酸氧化，同时抑制CD8+T效应细胞的糖酵解，加速肥胖相关乳腺癌的生长。值得注意的是，免疫检查点分子还连接肥胖与肿瘤免疫治疗结局：部分临床分析显示肥胖患者接受PD-1/PD-L1抑制后疗效与生存反而改善，但另有研究提示肥胖可能削弱肾细胞癌患者的治疗应答——这一"肥胖悖论"证据尚存矛盾，可能源于肥胖定义（BMI≥30与≥35kg/m²）、合并代谢疾病与肿瘤类型等异质性，亟需前瞻性研究回答体重管理能否改善超重/肥胖患者的免疫治疗结局。

● CTLA-4同样参与肥胖调控：其通过竞争性结合CD80/CD86抑制T细胞活化，参与脂肪组织慢性炎症；转移性肾细胞癌的ARON-1研究（n=675）与一项735例患者回顾研究均提示超重/肥胖患者接受CTLA-4治疗后总生存更优。此外，B7-H3主要表达于脂肪细胞并促进其氧化代谢、减轻肥胖；TIM-3驱动肥胖肿瘤微环境中的T细胞耗竭；首个经全基因组关联研究鉴定的肥胖易感基因FTO还表观遗传调控免疫检查点表达。

糖尿病：PD-1/PD-L1的双向调控与治疗机会

● 1型糖尿病（T1DM）由免疫介导的β细胞破坏所致：PD-1/PD-L1轴对维持胰岛免疫稳态至关重要，非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，PD-1或PD-L1缺失导致胰岛素特异性CD4+T细胞增多、加速疾病进展，而PD-1表达则介导胰岛素诱导的缓解；IFN通过JAK/STAT-IRF1信号上调β细胞PD-L1，发挥保护性应答。临床上，PD-1抑制剂可诱发T1DM——这是一种罕见但危及生命的免疫相关不良事件。治疗层面，FDA批准用于类风湿关节炎的CTLA-4-Ig融合蛋白阿巴西普（abatacept）正被拓展用于T1DM：一项纳入112例新发T1DM患者的II期随机对照试验显示，阿巴西普在2年内显著延缓β细胞功能衰退；发病3个月内早期使用可保留残余β细胞功能。

● 2型糖尿病（T2DM）呈现更复杂的PD-1表达图景：CD4+CD28−T细胞中PD-1显著升高，而CD8+T细胞与单核细胞上PD-1下调。PD-1下调"松开"CD8+T细胞的抑制，驱动巨噬细胞向脂肪组织募集，损害M2极化，从而加剧全身胰岛素抵抗与胰岛功能障碍。这一免疫-代谢失衡也解释了T2DM患者更高的肿瘤与病毒感染风险。值得关注的是，常用代谢药物展现出免疫调节潜能：二甲双胍通过诱导PD-L1内质网降解、AMPK依赖性下调PD-L1以及AMPK-mTOR介导的代谢重编程，恢复肿瘤浸润CD8+T细胞功能，增强抗PD-1疗效；GLP-1受体激动剂艾塞那肽通过降低活性氧抑制中性粒细胞胞外诱捕网形成、协同抗PD-1疗法，利拉鲁肽亦可增强PD-1阻断的抗肿瘤应答。

甲状腺疾病：自身免疫与肿瘤之间的检查点

● 自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是患病率最高的自身免疫病，主要包括Graves病与桥本甲状腺炎。PD-L1在超过80%的Graves病腺体中表达，在桥本甲状腺炎上皮中表达率高达90%（淋巴细胞性上皮仅1%~5%），提示PD-1/PD-L1轴在甲状腺自身免疫中被显著激活。CTLA-4是AITD的共享易感基因：CT60、+49A/G等关键功能多态性与Graves病和桥本甲状腺炎风险相关；在英国人群中，CTLA-4与HLA位点的联合效应约占Graves病遗传风险的50%。LAG-3的5′UTR变异（rs781745126-T）可使自身免疫性甲状腺疾病风险增加3.4倍。

● 在甲状腺癌中，PD-L1过表达与侵袭性相关：一项507例甲状腺乳头状癌研究显示，PD-L1 mRNA水平与淋巴结转移、甲状腺外侵犯及无病生存显著相关；韩国407例原发甲状腺癌分析亦发现晚期患者PD-L1高表达。临床转化方面，人源化抗PD-1单抗斯巴达珠单抗（spartalizumab）在未分化甲状腺癌患者中显示临床活性与良好安全性；LAG-3/PD-L1双特异性抗体FS118可在对PD-1耐药的未分化甲状腺癌中产生持久应答，为双通路阻断提供了新策略。

代谢性irAE：免疫治疗的"代谢代价"

● 免疫检查点抑制在激活抗肿瘤免疫的同时，也带来免疫相关不良事件（irAE），其中代谢相关毒性尤为常见。甲状腺功能障碍是最常见的内分泌相关irAE，影响超过10%的用药患者。基于38项随机对照试验共7551例患者的荟萃分析显示，伊匹木单抗（抗CTLA-4）相关甲状腺功能减退的预测发生率为3.8%（95%CI 1.9%~7.8%）；伊匹木单抗单药治疗中甲减/甲状腺炎总体发生率约6%，而与纳武利尤单抗联合时该发生率升至22%。值得注意的是，约68%的甲状腺炎患者最终进展为甲状腺功能减退，甲状腺炎确诊至甲减出现的中位时间仅约6周，提示免疫治疗期间密切监测甲状腺功能、尽早干预的必要性。此外，PD-1/PD-L1阻断可触发自身反应性CD8+T细胞浸润胰岛，导致β细胞凋亡与胰岛素依赖型糖尿病；免疫检查点抑制剂相关心肌炎则是潜在致命的严重并发症。

转化与展望：从机制到个体化治疗

该综述指出，免疫检查点分子通过转录调控、信号通路参与和免疫微环境重塑三大机制调节代谢疾病进程，其临床意义体现为双向性：一方面作为代谢紊乱的治疗靶点（如阿巴西普用于T1DM、PD-1/PD-L1阻断用于未分化甲状腺癌），另一方面免疫检查点抑制剂本身可诱发代谢性irAE，反证其在代谢稳态中的核心地位。未来的方向包括：开展代谢疾病特异性的临床试验并强化安全监测；开发整合免疫与代谢特征的多组学生物标志物用于患者分层；将人工智能与多组学数据结合以发现新靶点；以及设计同时靶向检查点与代谢通路的合理联合方案。