期刊精要 | 司美格鲁肽降低炎症标志物hsCRP：SELECT预设亚组分析

• SELECT试验背景：在17604例已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）且超重或肥胖、但无糖尿病的患者中，司美格鲁肽2.4 mg每周一次较安慰剂显著降低主要不良心血管事件（MACE）风险20%（平均随访39.8个月）；

• 基线hsCRP可预测未来MACE：基线hsCRP≥10 mg/L者较<2 mg/L者，MACE风险升高约2.2倍、心血管死亡约3.9倍、全因死亡约3.4倍

• 司美格鲁肽显著降低hsCRP：104周安慰剂校正的hsCRP较基线下降37.8%，且效应先于显著体重下降（4周降12%、8周降19%），在无体重下降者中同样出现，独立于LDL-C、他汀使用及ASCVD入选标准；

• 抗炎或为获益机制之一：建模提示hsCRP下降可标记约32%的MACE获益、42%的心血管死亡获益、45%的全因死亡获益

背景与主要目的

炎症是ASCVD的"隐形推手"

• 炎症促进动脉粥样硬化及其并发症，包括心肌梗死、心力衰竭和心血管死亡；循环炎症生物标志物（包括高敏C反应蛋白hsCRP）可独立于其他心血管危险因素预测未来缺血性心血管事件，其评估已被纳入ASCVD管理指南

• 他汀降低LDL-C的同时可降低hsCRP，这被认为是其心血管获益的潜在机制之一；在CANTOS试验中，IL-1β中和抗体canakinumab在hsCRP≥2 mg/L的患者中降低了MACE且不改变LDL-C，提示"降低炎症可缓解ASCVD风险"；抗炎药物秋水仙碱已获批用于ASCVD风险降低，但在近期心梗患者中未较安慰剂降低主要复合心血管终点——凸显在更多人群和试验中获取hsCRP与炎症证据的必要性

• 炎症同样与超重和肥胖密切相关：hsCRP等炎症标志物与脂肪组织体积、内脏和心包脂肪量、腰围及BMI直接相关，而体重下降与炎症信号和标志物降低相关；GLP-1受体激动剂可诱导显著体重下降，并已在2型糖尿病患者中证实可降低MACE；在此背景下，SELECT试验为研究hsCRP、肥胖、体重下降与MACE结局之间的关系提供了独特机会

研究设计：预设亚组分析

• SELECT是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的3期试验，在41个国家804个中心开展，2018年10月至2021年3月入组17604例患者；入组标准为≥45岁、BMI≥27 kg/m²且已确诊ASCVD（既往心肌梗死、缺血性或出血性卒中、症状性外周动脉疾病中至少一项）；排除HbA1c≥48 mmol/mol（≥6.5%）、1型或2型糖尿病史、终末期肾病、筛查前60天内发生心梗/卒中/不稳定性心绞痛住院或短暂性脑缺血发作、以及NYHA IV级心衰患者

• 患者按1:1随机接受司美格鲁肽（16周内递增至目标剂量2.4 mg每周一次皮下注射）或安慰剂，随访39.8±9.4个月；血液样本于入组/随机化时及第20、52、104、156、208周和治疗结束时采集，hsCRP由中心实验室高敏法检测；本亚组分析主要评估104周hsCRP相对基线的比例变化、体重变化百分比，以及至MACE、心血管死亡和全因死亡的时间

主要发现

基线hsCRP水平与MACE风险

• 两组基线hsCRP相似（司美格鲁肽组几何均数1.96 mg/L，安慰剂组1.91 mg/L）；基线hsCRP水平越高，患者体重、BMI和腰围越高，ASCVD负担越重；按基线hsCRP<2、2–<10、≥10 mg/L分层，风险随hsCRP升高呈阶梯式上升：hsCRP≥10与<2 mg/L相比，MACE风险HR为2.17（95% CI, 1.81–2.58），心血管死亡HR为3.94（95% CI, 3.04–5.08），全因死亡HR为3.40（95% CI, 2.77–4.14），即最高组风险升高约2至4倍；连续模型中，基线hsCRP每降低25%与MACE风险下降相关（司美格鲁肽组HR 0.92 [0.91, 0.94]；安慰剂组HR 0.94 [0.93, 0.96]）

司美格鲁肽降低hsCRP：快速、显著、部分独立于体重下降

• 司美格鲁肽组104周时hsCRP较基线下降37.8%（95% CI, −39.7, −35.9，安慰剂校正），其他缺失数据填补方案结果相似（−37.6%）；hsCRP比值较基线快速下降，52周达最低点0.62并维持至104周

• 值得注意的是，在治疗早期（4周、8周），司美格鲁肽组hsCRP已分别下降12%和19%，而同期体重仅下降1.4%和2.8%（尚未完成全量递增至2.4 mg）；安慰剂组同期hsCRP变化为−1.8%和+0.1%；这提示hsCRP下降先于显著体重下降

• hsCRP降幅与体重下降程度相关：司美格鲁肽组在体重下降<5%、5%–<10%、10%–<15%、≥15%的类别中，hsCRP比值分别降至0.82、0.66、0.54和0.43；而安慰剂组即使减重≥15%者也仅降至0.73；更关键的是，在无显著体重下降（<2%）的患者中，司美格鲁肽组hsCRP仍下降（比值0.88），安慰剂组则基本不变（1.02）；体重增加者中，司美格鲁肽组（n=1212）hsCRP比值0.85，安慰剂组（n=3984）为1.06；司美格鲁肽对hsCRP的作用独立于LDL-C水平、他汀使用（88%患者用药）及ASCVD入选标准，女性降幅略大于男性

hsCRP下降与心血管结局

• 以hsCRP为时变协变量建模后，司美格鲁肽组的MACE风险比从0.80（95% CI, 0.72–0.89）减弱至0.86（95% CI, 0.77–0.96），心血管死亡从0.85减弱至0.91，全因死亡从0.81减弱至0.91；据此估算，hsCRP变化可标记约32%的MACE获益、42%的心血管死亡获益和45%的全因死亡获益；此外，hsCRP降幅越大，MACE风险越低（司美格鲁肽组每25% hsCRP下降对应HR 0.93 [0.91, 0.95]）

临床意义

• 在广泛使用他汀、LDL-C受控（中位78 mg/dL）的ASCVD合并超重/肥胖人群中，基线hsCRP仍可识别持续存在的炎症风险：即便中位基线hsCRP低于指南常引用的2 mg/L阈值，风险仍随hsCRP水平呈连续性升高，其中hsCRP≥10 mg/L者心血管死亡和全因死亡风险升高约3至4倍

• 司美格鲁肽对hsCRP的降低快速、显著且持续，部分独立于体重下降，并在无体重下降者中依然存在，提示GLP-1受体激动剂可能通过直接或间接的抗炎机制贡献心血管获益；与既往减重试验（STEP 1–3基线中位hsCRP分别为3.9、3.4、4.5 mg/L，STEP-HFpEF为3.8 mg/L）相比，SELECT人群基线炎症水平更低，仍观察到约38%的hsCRP降幅

• SELECT预设亚组分析支持：炎症（以hsCRP为代表）在肥胖相关ASCVD中是可识别、可干预的风险因素；司美格鲁肽降低hsCRP早于、且部分独立于体重下降，建模提示抗炎可能部分（而非全部）介导其心血管获益；测量hsCRP有助于临床识别持续存在的炎症风险，以及可能从减重干预中获益的患者