顶刊精要丨Hidetoshi Hayashi教授：MARIPOSA研究中一线埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼对获得性耐药机制的长期影响
顶刊精要丨Hidetoshi Hayashi教授：MARIPOSA研究中一线埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼对获得性耐药机制的长期影响的核心信息是什么？
本文作者 Hidetoshi Hayashi Department of Medical Oncology, Kindai University Faculty of Medicine 引言 对于携带常见EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在内的多种靶向治疗药物可供选择。尽管第三代EGFR-T...
本文作者 Hidetoshi Hayashi Department of Medical Oncology, Kindai University Faculty of Medicine 引言 对于携带常见EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在内的多种靶向治疗药物可供选择。尽管第三代EGFR-TKI奥希替尼是一线治疗中应用最广泛的药物，显著改善了患者的预后，但由于多样化的多克隆获得性耐药机制，疾病进展几乎不可避免。此外，约25%～40%的患者在EGFR-TKI单药治疗后无法接受二线治疗。 属于「ONCO前沿」分类。 关键词：非小细胞肺癌、埃万妥单抗、奥希替尼、耐药。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
此外，约25%～40%的患者在EGFR-TKI单药治疗后无法接受二线治疗。在III期MARIPOSA研究中，一线埃万妥单抗-兰泽替尼相比奥希替尼显著改善了中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果 获得性耐药机制 在中止治疗的患者中（埃万妥单抗-兰泽替尼组n=270，奥希替尼组n=316），分别有148例和198例患者具有可配对的基线和EOT ctDNA数据。Guardant360检测未发现明确耐药机制的比例在埃万妥单抗-兰泽替尼组和奥希替尼组分别为68%和59%（中位随访39.3个月）。
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
发布于2026-09-01。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「顶刊精要丨Hidetoshi Hayashi教授：MARIPOSA研究中一线埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼对获得性耐药机制的长期影响」主题，涉及非小细胞肺癌、埃万妥单抗、奥希替尼、耐药等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：EGFR即表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor），多种实体瘤驱动基因；PFS即无进展生存期（Progression-Free Survival），从随机化到疾病进展或死亡的时间；OS即总生存期（Overall Survival），从随机化到任何原因死亡的时间；CI即置信区间（Confidence Interval），表示估计值的可信范围；HR即风险比（Hazard Ratio），用于衡量两组间事件发生风险的比值。。研究方法方面，统计分析采用异质性检验等方法。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用随机对照试验（RCT）和临床试验设计。主要终点指标包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。
本文作者
Hidetoshi Hayashi
Department of Medical Oncology, Kindai University Faculty of Medicine
引言
对于携带常见EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在内的多种靶向治疗药物可供选择。尽管第三代EGFR-TKI奥希替尼是一线治疗中应用最广泛的药物，显著改善了患者的预后，但由于多样化的多克隆获得性耐药机制，疾病进展几乎不可避免。此外，约25%～40%的患者在EGFR-TKI单药治疗后无法接受二线治疗。因此，临床上迫切需要能够主动预防关键耐药机制的一线治疗方案。
埃万妥单抗是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体，兰泽替尼是一种高选择性、可穿透中枢神经系统的第三代EGFR-TKI，二者联合可协同抑制EGFR。该联合方案已被批准用于一线治疗常见EGFR突变晚期NSCLC。在III期MARIPOSA研究中，一线埃万妥单抗-兰泽替尼相比奥希替尼显著改善了中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。和从随机化开始计算的首次后续治疗后PFS（PFS2）。然而，由于MARIPOSA研究中埃万妥单抗-兰泽替尼组一线PFS改善超过7个月，PFS2或许存在偏倚。从首次后续治疗启动时间开始计算的二线PFS可能更准确地反映一线埃万妥单抗-兰泽替尼对长期预后的真实影响。本报告旨在阐述一线埃万妥单抗-兰泽替尼对比奥希替尼对获得性耐药机制及二线PFS的影响，并探讨治疗结束时（EOT）的耐药机制与二线结局之间的关联。
结果
获得性耐药机制
在中止治疗的患者中（埃万妥单抗-兰泽替尼组n=270，奥希替尼组n=316），分别有148例和198例患者具有可配对的基线和EOT ctDNA数据。
Guardant360检测未发现明确耐药机制的比例在埃万妥单抗-兰泽替尼组和奥希替尼组分别为68%和59%（中位随访39.3个月）。与奥希替尼相比，埃万妥单抗-兰泽替尼显著降低了获得性MET扩增（3.4% vs 13.1%，p=0.002）和继发性EGFR耐药突变（如C797S、L718X、G724X；1.4% vs 7.6%，p=0.01）的发生率（图1A），且未观察到其他EGFR/MET非依赖性分子耐药通路的显著上调（图1B）。
图1
在埃万妥单抗-兰泽替尼组中，接受埃万妥单抗治疗≥6个月的患者（n=101）中，仅2%（n=2）发生MET扩增，未观察到继发性EGFR突变。获得性MET扩增是奥希替尼组12个月内停药患者中常见的早期耐药机制。相反，获得性EGFR突变仅发生在治疗≥12个月后，且埃万妥单抗-兰泽替尼组在所有时间点的发生率均保持较低水平（<2%）。
埃万妥单抗-兰泽替尼组较奥希替尼组显著降低了耐药复杂性（54.7% vs 67.2%，p=0.02）和EOT时的总体突变异质性指数（p=0.0073）。
二线PFS
埃万妥单抗-兰泽替尼组的二线PFS长于奥希替尼组，中位二线PFS分别为8.4个月（95%CI：6.4～10.9）和5.3个月（95%CI：4.6～6.5）（HR=0.72，95%CI：0.54～0.95；p=0.02；图2）。两组合并分析显示，EOT时存在未知耐药的患者二线PFS长于已知耐药者，中位二线PFS分别为7.4个月（95%CI：5.3～9.9）和4.6个月（95%CI：3.8～5.3）（HR=0.63，95%CI：0.45～0.90；p=0.01；图2）。在已知耐药亚组中，EGFR/MET依赖性耐药（4.6个月；95%CI：2.7～8.1）和EGFR/MET非依赖性耐药（4.8个月；95%CI：3.8～5.4）患者的二线PFS相近。各耐药机制组间基线及EOT肿瘤负荷均衡。
图2
讨论
本项对MARIPOSA研究中获得性耐药机制及长期结局的分析显示，与奥希替尼相比，埃万妥单抗-兰泽替尼使MET扩增的发生率下降了4倍（p=0.002），继发性EGFR耐药突变发生率下降了5倍（p=0.01）。这些数据表明，埃万妥单抗-兰泽替尼通过同时靶向EGFR和MET的双重作用模式，主动应对第三代EGFR-TKI的EGFR和MET通路耐药，从而改变了潜在的疾病生物学行为。这应该是首项在一线随机对照试验中对EGFR-MET双特异性抗体的获得性耐药机制进行分析的研究。
埃万妥单抗-兰泽替尼较奥希替尼显著降低了EOT时的耐药复杂性（p=0.02）和总体突变异质性（p=0.0073），从而缩小了耐药谱范围，降低了耐药亚克隆出现的可能性。因此，研究者推测限制疾病复杂性可能有助于改善适合后续治疗患者的长期预后。这一假设得到了以下结果的支持：在启动后续治疗的患者中，埃万妥单抗-兰泽替尼组的二线PFS显著长于奥希替尼组。因此，选择能够实现持久疾病控制同时预防常见获得性耐药机制的一线方案，对于维持长期疗效至关重要。
EOT时存在未知耐药患者的二线PFS较已知耐药患者更长，表明存在常见的可靶向耐药突变（如EGFR C797S、MET扩增）患者，预后仍然较差。未知耐药患者的较好结局可能反映了较低的分子复杂性，使后续治疗更为有效。这些发现进一步强调了一线治疗中主动预防常见耐药机制出现的重要性，从而可以将化疗和其他方案留待疾病更为复杂耐药的后期阶段使用。未来需要进一步研究以明确未知耐药机制。
本研究存在若干局限性。获得性耐药分析仅纳入了MARIPOSA中具有配对基线和EOT ctDNA数据的一部分患者，可能存在选择偏倚。数据截止时仍有相当比例的患者在接受埃万妥单抗-兰泽替尼和奥希替尼治疗（分别为38%和28%），获得性耐药数据仍在不断完善中。此外，鉴于疾病进展时组织活检的困难，本研究采用液体活检评估耐药机制，该方法可能因灵敏度有限及无法检测组织学转化而导致部分机制被归为未知分类。
结论
综上所述，埃万妥单抗-兰泽替尼是目前唯一在一线EGFR突变晚期NSCLC治疗中能够降低最常见耐药机制发生率的方案。该联合方案通过降低耐药复杂性和预防常见耐药机制的出现，改变了疾病的基础生物学，这可能MARIPOSA研究中常见EGFR突变NSCLC患者获得持久的长期生存获益原因之一。
参考文献：
Hayashi H, Cho BC, et al. Long-Term Impact of First-Line Amivantamab Plus Lazertinib Versus Osimertinib on Mechanisms of Acquired Resistance in MARIPOSA: A Brief Report. J Thorac Oncol. 2026 Apr 28:103894.
责任编辑丨井井
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肖像经Hidetoshi Hayashi教授许可后使用。作者未参与本文编写。
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本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：EGFR即表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor），多种实体瘤驱动基因；PFS即无进展生存期（Progression-Free Survival），从随机化到疾病进展或死亡的时间；OS即总生存期（Overall Survival），从随机化到任何原因死亡的时间；CI即置信区间（Confidence Interval），表示估计值的可信范围；HR即风险比（Hazard Ratio），用于衡量两组间事件发生风险的比值。
本文研究方法与设计类型
本研究采用随机对照试验（RCT）和临床试验设计。统计分析采用异质性检验等方法。
本文临床背景与意义
本文属于非小细胞肺癌、埃万妥单抗、奥希替尼等医学领域。该研究评估的终点指标包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。
引用格式：顶刊精要丨Hidetoshi Hayashi教授：MARIPOSA研究中一线埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼对获得性耐药机制的长期影响. 发布日期：2026-09-01. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/4586
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