成人实体瘤Ⅱ期单药治疗试验的风险—获益： 一项系统综述和荟萃分析

临床药物开发通常包括三个阶段。Ⅰ期试验主要评估药物安全性、药理学特征，并确定后续研究使用的剂量。Ⅱ期试验，以及越来越常见的Ⅰ期剂量扩展队列，则用于检验潜在疗效，通常采用肿瘤缩小等替代性获益指标。Ⅲ期试验则将新药与对照治疗进行比较，通常采用随机化设计，并使用生存等临床获益终点。关于Ⅰ期和随机化Ⅲ期试验的风险、获益与伦理问题，已有大量论述。

Ⅱ期试验是癌症临床研究中最常见的类型，占2023年启动的全部癌症研究的一半以上。与Ⅰ期剂量递增试验不同，Ⅱ期试验向所有患者给予具有生物活性的剂量，因此可能带来更大的获益机会，也可能带来更大的伤害。与Ⅰ期试验类似，Ⅱ期试验通常纳入已经用尽标准治疗、寻求新治疗选择的患者。研究者有时会将参加Ⅱ期试验描述为一种治疗选择，但支持这一说法的经验性证据或原则性论证仍然有限。

当临床试验被提出时，研究者和研究伦理委员会需要将试验拆分为不同组成部分，并分别根据其作为治疗程序或研究程序的价值，对每一部分的风险和负担进行伦理论证。Ⅲ期和Ⅰ期试验中药物给药的治疗属性相对明确。Ⅲ期试验中的药物给药通常被认为对患者具有治疗属性，其伦理基础在于“临床均势”，即新治疗与标准治疗之间存在合理不确定性。Ⅰ期癌症试验中，许多评论者则认为药物给药不应主要被视为治疗性干预，而应被归类为研究程序，因为此时药物尚缺乏明确的人体疗效和安全性证据。多项Ⅰ期癌症单药试验的荟萃分析显示，其获益前景有限，中位客观缓解率约为3.8%至13.2%，危及生命毒性发生率为10%至19%；对于实体瘤单药Ⅰ期试验，近期估计的客观缓解率约为3.5%。

Ⅱ期试验在这一谱系中的位置尚未被清楚界定。将药物给药归类为治疗程序，还是研究程序，会影响知情同意、风险—获益评估和安全性监测。现有针对Ⅱ期试验风险—获益的研究较少，且多集中于儿童人群、精准医学或随机试验。很少有研究系统比较Ⅱ期试验与Ⅲ期试验之间的风险—获益差异。因此，本研究以同期Ⅲ期试验作为治疗价值基准，对六类成人实体瘤Ⅱ期单药治疗试验的风险和获益进行荟萃分析。研究聚焦单药试验，是为了尽量区分试验药物本身的作用，避免联合治疗中基础治疗影响结果。

本研究主要目的，是对主要用于检验潜在疗效的单药治疗试验进行获益和风险合并分析。研究使用客观缓解率作为潜在疗效指标，使用药物相关3–4级和5级不良事件发生率作为风险指标。虽然客观缓解率只是替代终点，且与总生存的相关性较弱，但由于样本中的Ⅱ期试验缺乏对照组，难以使用更具预测性的获益指标，因此客观缓解率被作为潜在获益的合理代理指标。为限制异质性，研究聚焦六类美国和加拿大癌症死亡的主要实体瘤：非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和肝胆癌。研究还分析了同期Ⅲ期试验，用于建立风险—获益基准。次要目标包括评估不同试验特征、适应证和阶段下的风险—获益，并估计各适应证和阶段的无进展生存期及总生存期。

研究者检索 ClinicalTrials.gov 中六类成人适应证的肿瘤学试验，纳入主要完成日期在2015年1月至2021年1月之间，并在 ClinicalTrials.gov 发布结果或在 PubMed 发表结果的研究。研究仅纳入检测尚未获批药物—适应证组合的干预性单药试验，并纳入非随机试验，因为癌症药物早期评价多数发生在非随机研究中。研究排除了未报告客观缓解率或未报告特定适应证结果的试验、不涉及剂量扩展队列的Ⅰ期研究、延长期研究以及手术或放疗研究。

最终，检索出2227项单药治疗试验，其中254项符合纳入标准，形成337个合格试验组。研究者从中抽取130个Ⅱ期试验组，并纳入全部52个Ⅲ期试验组。Ⅱ期试验组共纳入6665例患者，Ⅲ期试验组共纳入18694例患者。Ⅱ期试验组的中位入组人数为28例，明显少于Ⅲ期试验组的278例。多数试验组检测的药物在试验启动时尚未获得 FDA 批准，Ⅱ期为82%，Ⅲ期为83%。两个阶段中绝大多数患者均为晚期或转移性疾病，Ⅱ期为98.7%，Ⅲ期为100%。19个Ⅱ期试验组，即15%，超过其预计入组人数；无Ⅲ期试验组超过预计入组人数。偏倚风险方面，1个Ⅱ期试验组和6个Ⅲ期试验组被评为低偏倚风险。

从试验组特征看，全部182个试验组中，乳腺癌占16%，结直肠癌占16%，肝胆癌占19%，非小细胞肺癌占27%，胰腺癌占12%，前列腺癌占9%。在130个Ⅱ期试验组中，乳腺癌22个，占17%；结直肠癌23个，占18%；肝胆癌26个，占20%；非小细胞肺癌24个，占18%；胰腺癌19个，占15%；前列腺癌16个，占12%。在52个Ⅲ期试验组中，非小细胞肺癌占比最高，为26个，占50%；乳腺癌8个，占15%；结直肠癌6个，占12%；肝胆癌9个，占17%；胰腺癌2个，占4%；前列腺癌1个，占2%。

从试验阶段看，Ⅱ期样本中包括35个Ⅰ期剂量扩展队列，占Ⅱ期样本的27%；传统Ⅱ期试验为95个，占73%。在全部182个试验组中，行业资助占79%。Ⅱ期试验中行业资助占71%，Ⅲ期试验中行业资助占100%。大型制药公司资助在全部试验组中占48%，在Ⅱ期中占40%，在Ⅲ期中占62%。随机化设计在全部试验组中占41%，但Ⅱ期中仅占19%，Ⅲ期中占96%。开放标签设计在全部试验组中占88%，Ⅱ期中占95%，Ⅲ期中占69%。生物标志物富集试验在全部试验组中占36%，Ⅱ期中占33%，Ⅲ期中占44%。单一适应证试验在全部试验组中占82%，Ⅱ期中占75%，Ⅲ期中占100%。药物类型方面，靶向治疗占多数，在全部试验组中占73%，Ⅱ期中占78%，Ⅲ期中占60%；免疫治疗占20%，Ⅱ期中占16%，Ⅲ期中占31%；细胞毒药物占7%。

疗效方面，所有恶性肿瘤合并分析显示，Ⅱ期试验客观缓解率为7%（95%CI 5%–11%），Ⅲ期试验为24%（95%CI 17%–31%），二者差异具有统计学意义（p<0.0001）。按适应证看，Ⅱ期试验中非小细胞肺癌客观缓解率最高，为23%；乳腺癌为8%；结直肠癌为7%；肝胆癌为5%；前列腺癌为5%；胰腺癌最低，为1%。具体而言，Ⅱ期非小细胞肺癌24个试验组的客观缓解率为23.2%（95%CI 12.4%–36.2%）；Ⅱ期乳腺癌22个试验组为8.3%（95%CI 2.0%–18.3%）；Ⅱ期结直肠癌23个试验组为6.6%（95%CI 2.0%–13.8%）；Ⅱ期肝胆癌26个试验组为5.3%（95%CI 2.5%–9.1%）；Ⅱ期胰腺癌19个试验组为1.0%（95%CI 0.1%–2.9%）；Ⅱ期前列腺癌16个试验组为4.8%（95%CI 0.3%–14.0%）。

Ⅲ期试验中，除结直肠癌外，多数适应证的客观缓解率均高于Ⅱ期。Ⅲ期非小细胞肺癌26个试验组客观缓解率为37.3%（95%CI 27.6%–47.6%）；Ⅲ期乳腺癌8个试验组为27.3%（95%CI 13.5%–43.7%）；Ⅲ期结直肠癌6个试验组为1.2%（95%CI 0.1%–3.6%）；Ⅲ期肝胆癌9个试验组为9.7%（95%CI 3.7%–18.0%）；Ⅲ期胰腺癌2个试验组为21.7%（95%CI 8.3%–39.2%）；Ⅲ期前列腺癌1个试验组为21.7%（95%CI 15.3%–29.0%）。这些结果显示，不同癌种之间的疗效差异很大，其中Ⅱ期胰腺癌、肝胆癌和前列腺癌的客观缓解率尤其有限。

在报告预设客观缓解率阳性阈值的37个Ⅱ期试验组中，14个超过该阈值，占38%。从后续批准情况看，Ⅱ期检测的药物中有31个，即25%，后来获得 FDA 对所测试适应证的批准；Ⅲ期检测药物中有35个，即67%，后来获得批准。亚组分析显示，Ⅲ期免疫治疗试验、未获批药物试验以及已完成的Ⅱ期研究中，客观缓解率较高。生物标志物富集试验在两个阶段均显示更高客观缓解率：Ⅱ期为17%对4%（p=0.001），Ⅲ期为40%对13%（p<0.0001）。这说明，有明确生物标志物筛选的试验，更可能观察到肿瘤缓解。行业资助的Ⅱ期试验客观缓解率也高于非行业资助试验，分别为10%和3%（p=0.011）；但大型制药公司与小型制药公司资助试验之间无显著差异，分别为11%和9%（p=0.56）。Ⅰ期剂量扩展队列与传统Ⅱ期试验之间的客观缓解率也无显著差异，分别为10%和7%（p=0.31）。

生存结局方面，Ⅱ期试验患者的中位无进展生存期显著短于Ⅲ期试验干预组患者。Ⅱ期中位无进展生存期为3.23个月（95%CI 2.83–3.62），Ⅲ期为5.43个月（95%CI 4.47–6.39），差异具有统计学意义（p<0.0001）。总生存期也呈现相同趋势，Ⅱ期中位总生存期为9.46个月（95%CI 8.19–10.73），Ⅲ期为14.44个月（95%CI 12.25–16.62），差异同样具有统计学意义（p=0.0001）。这些结果进一步支持，Ⅱ期试验中接受新药单药治疗所带来的临床获益，整体不及Ⅲ期试验。

从缓解率分布看，多数Ⅱ期试验组的客观缓解率处于0%–4%区间，占49%的试验组。患者分布则呈现一定双峰特征：27%的Ⅱ期患者处于客观缓解率0%–4%的试验中，17%的Ⅱ期患者处于客观缓解率50%–54%的试验中。Ⅲ期试验中，最多的试验组同样处于0%–4%客观缓解率区间，占22%；但患者分布峰值出现在0%–4%、25%–29%和55%–59%三个区间，各占16%、16%和17%。这说明，Ⅱ期试验中虽然多数试验疗效较低，但仍有少部分试验表现出异常高的缓解率，并纳入了相当比例患者。

安全性方面，药物相关3–4级不良事件的合并发生率在Ⅱ期试验中为30%（95%CI 23%–37%），在Ⅲ期试验中为25%（95%CI 19%–32%），两者差异无统计学意义（p=0.36）。在83个Ⅱ期试验组和45个Ⅲ期试验组中，分别报告了46例和120例药物相关死亡。药物相关死亡，即5级不良事件的合并发生率在Ⅱ期为0.2%，Ⅲ期为0.4%，差异无统计学意义（p=0.12）。这说明，Ⅱ期试验虽然疗效低于Ⅲ期，但严重不良事件风险并未明显低于Ⅲ期。

从患者暴露分布看，多数Ⅱ期试验患者被纳入药物相关3–4级不良事件发生率为40%–44%的研究中，占Ⅱ期患者的28%。相比之下，约三分之一Ⅲ期试验患者被纳入药物相关3–4级不良事件发生率为15%–19%的试验中。这一分布提示，Ⅱ期试验不仅总体疗效较低，而且相当比例患者仍暴露于较高水平的严重毒性风险之下。

Ⅱ期试验在伦理上处于一种相对模糊的位置。Ⅲ期试验中的药物通常已经在早期研究中显示出一定前景，因此其给药风险往往可以通过“临床均势”来解释，也就是新药可能与标准治疗具有相近或更好的治疗价值。Ⅰ期试验则不同，药物尚缺乏明确的安全性和疗效证据，合适剂量也尚未确定，因此许多学者认为，Ⅰ期试验中的给药风险主要应以科学研究价值来论证，而不是以治疗价值来论证。本研究关注的问题正是：Ⅱ期试验，尤其是包括Ⅰ期剂量扩展队列在内的Ⅱ期研究，究竟更接近Ⅲ期的治疗性研究，还是更接近Ⅰ期的探索性研究。

研究结果显示，Ⅱ期试验的客观缓解率明显低于Ⅲ期试验，分别为7%和24%。这一结果提示，Ⅱ期单药试验中患者获得直接抗肿瘤疗效的机会有限，其水平更接近既往Ⅰ期实体瘤单药研究中约3.5%的缓解率。与此同时，Ⅱ期试验的严重药物相关不良事件发生率并不低，与Ⅲ期相近，部分指标甚至略高。因此，从整体风险—获益来看，Ⅱ期试验并不呈现出与Ⅲ期相似的治疗价值，而更接近Ⅰ期试验的探索性特征。

不同癌种之间存在明显差异。非小细胞肺癌Ⅱ期试验的客观缓解率相对较高，而胰腺癌、前列腺癌和肝胆癌等癌种的缓解率很低。这说明，Ⅱ期试验不能被一概而论。有些具有明确生物标志物筛选、强分子机制依据，或者早期研究中已显示较高缓解率的Ⅱ期试验，可能确实更接近治疗性研究。研究中也显示，生物标志物富集试验的客观缓解率更高，其水平接近普通Ⅲ期试验客观缓解率估计的下限。因此，对于这类Ⅱ期试验，在伦理审查中将其视为具有一定治疗属性，可能更有合理性。

不过，从总体人群平均水平看，多数Ⅱ期试验仍不足以支持将其作为一种具有明确治疗价值的干预来理解。虽然部分Ⅱ期试验显示出较高缓解率，但多数试验的缓解率集中在0%–4%，而严重不良事件发生率并不低。研究还提示，申办者可能会根据早期疗效信号调整入组：无效试验入组人数较少，也更常提前停止；但这种提前停止似乎更多减少了无效药物暴露，并不一定减少毒性暴露。

本研究也存在局限。首先，各试验之间存在较高异质性，不同癌种、药物类型、患者治疗线数和试验设计均可能影响结果。其次，虽然研究主要依赖 ClinicalTrials.gov 结果数据，发表偏倚相对较小，但仍不能完全排除结果缺失带来的影响。第三，客观缓解率只是替代终点，不能完全代表生存获益；有些药物即使缓解率不高，也可能改善生存。第四，Ⅱ期和Ⅲ期试验纳入的患者可能并不完全可比，例如Ⅱ期患者可能治疗线数更靠后、病情更复杂，因此部分差异可能受到混杂因素影响。第五，随着监管要求、试验方法和治疗策略变化，未来Ⅱ期试验的结局可能与本研究所覆盖时期的试验有所不同。

总体而言，本研究认为，在多数情况下，Ⅱ期癌症单药试验中的药物给药不宜简单作为治疗性干预来理解，而更应主要基于其科学研究价值进行伦理论证。研究者需要证明该试验能够为肿瘤学领域带来有意义的知识，而不仅仅是向患者提供一种可能有效的新治疗。对于知情同意而言，也应更清楚地告知患者：参加Ⅱ期癌症试验获得新药治疗，通常不太可能带来明确或有意义的直接医学获益。澄清这一点，有助于更恰当地保护患者，也有助于维持癌症药物开发中的伦理严谨性。