免疫检查点抑制剂引入前后（2012–2016 vs 2017–2021）全身抗肿瘤治疗模式及总体生存的变化趋势——挪威

这项基于挪威全国登记数据的研究纳入了2012年至2021年间诊断的9178例IIIB–IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并随访至2023年6月30日，旨在评估免疫检查点抑制剂（ICI）引入前后，共病状态对治疗模式与生存结局的影响。研究人群来源于多个国家级登记系统，包括癌症登记处、住院及门诊患者登记系统、处方数据库以及死亡登记系统，并通过唯一个人识别码进行数据链接。研究排除了携带可靶向突变（如EGFR或ALK）的患者以及接受根治性治疗者，仅保留晚期不可切除NSCLC人群，并进一步区分系统治疗人群与整体人群。主要共病包括慢性阻塞性肺疾病（COPD，22%）、心血管疾病（CVD，21%）、2型糖尿病（T2D，10%）以及风湿与肌肉骨骼疾病（RMD，6%），约45%患者在诊断前两年内至少存在一种上述共病。

在基线特征方面，共病患者整体年龄略高，中位年龄约70–71岁，而总体队列为68岁。心血管疾病和2型糖尿病患者男性比例更高（分别为63%和65%），而RMD患者女性比例较高。COPD患者中鳞癌比例更高（30%），提示其与吸烟相关肿瘤谱关系更为密切。ECOG体能状态在不同共病组间分布相似，但整体仍存在较高比例未知值。分期以IV期为主（约86%），提示该队列为典型真实世界晚期肺癌人群。

在治疗模式方面，ICI引入前（2012–2016年），全身抗肿瘤治疗（SACT）主要为铂类双药化疗。ICI引入后（2017–2021年），治疗结构发生明显改变，PD-1抑制剂单药或联合化疗逐渐成为主流一线方案。总体而言，接受任何全身治疗的比例从52%上升至57%，在各共病亚组中均观察到类似上升趋势，例如COPD从45%升至51%，CVD从38%升至45%，T2D从43%升至48%，RMD从40%升至50%。这提示ICI的可及性扩展了原本可能因合并症而未接受全身治疗的人群。

在生存结局方面，ICI引入后各共病组均观察到显著改善。总体队列中，接受全身治疗患者的2年生存率提高约2.1倍，而在T2D、CVD、COPD及RMD患者中，该改善幅度更为显著，分别达到约3.0倍、2.9倍、2.8倍和2.4倍。值得注意的是，未接受全身治疗的患者在两个时期之间并未观察到明显生存改善，提示生存获益主要来源于治疗策略变化而非支持治疗进步。

在不同治疗模式比较中，ICI单药及ICI联合化疗均显著优于传统化疗。总体SACT队列中，ICI单药2年总生存率为35%，联合化疗为28%，而化疗仅为12%（ICI前）和17%（ICI后）。在COPD患者中，ICI单药与联合治疗均带来显著获益（约33%与32%），明显高于化疗组。CVD患者中，ICI单药2年生存率最高（38%），明显优于联合化疗（22%）。T2D患者ICI单药与联合治疗分别为29%与24%，同样显著优于化疗（4%–8%）。RMD患者则表现出不同模式，各治疗组间差异较小（20%–24%），但整体仍优于ICI前化疗时代（约10%）。

在多变量Cox分析中，不同共病对生存影响依赖于治疗方式。在化疗时代，CVD与死亡风险增加显著相关（HR约1.22），而COPD与RMD影响不明显。在ICI单药治疗中，各共病总体未表现出显著不良影响，CVD甚至接近中性效应（HR约0.97）。但在ICI联合化疗组中，CVD、T2D及RMD均呈现较高死亡风险趋势，其中CVD达到统计学显著（HR 1.36），提示化疗可能放大基础疾病对耐受性与毒性的影响。相反，在联合治疗中COPD患者反而显示较低死亡风险（HR 0.78），提示潜在异质性反应。

亚组分析显示，不同共病患者在接受ICI后的治疗选择存在差异。例如CVD患者更倾向接受ICI单药治疗，而RMD患者更多接受联合化疗。治疗持续时间方面，T2D和RMD患者ICI治疗持续时间较短，可能与不良反应、疾病进展或疗效较差相关。

共病在晚期NSCLC中极为常见，并且在传统化疗时代通常与较差预后及较低治疗接受率相关。ICI的引入显著改善了这一状况，不仅提高整体治疗比例，还在多数共病亚组中带来更大幅度的生存改善。研究强调，这种改善在既往被排除于临床试验之外的“脆弱人群”中尤为明显，提示真实世界数据对补充临床试验证据具有重要价值。

机制层面，不同共病可能通过免疫状态、器官储备功能及药物耐受性影响治疗效果。例如CVD患者在化疗时代预后较差，可能由于心脏毒性风险增加，而在ICI单药时代该劣势被部分抵消。T2D可能通过免疫代谢异常或药物相互作用影响ICI疗效。RMD患者由于自身免疫背景及免疫抑制治疗，可能增加免疫相关不良事件风险并影响疗效。COPD患者可能因慢性炎症与肿瘤突变负荷较高而对ICI更敏感。

研究优势在于基于全国级注册数据，样本量大，覆盖真实临床实践，并能比较ICI前后同一疾病谱人群变化。但局限性包括观察性研究设计带来的混杂因素（如吸烟状态、肿瘤生物学差异、共病严重程度及合并用药等无法完全调整），以及PD-L1与体能状态在ICI前时代缺失导致的比较偏倚。此外，不良反应及具体免疫相关毒性未被系统纳入分析。

总之，在真实世界晚期NSCLC患者中，共病患者在ICI时代获得了显著生存改善，其获益幅度甚至超过总体人群，提示ICI显著拓展了既往被认为不适合全身治疗患者的治疗机会。然而，不同共病类型及治疗模式之间仍存在显著差异，例如CVD在联合化疗中预后较差，而在ICI单药中获益更明显，提示未来应更加个体化选择治疗策略。整体而言，该研究支持在共病患者中谨慎但积极应用ICI治疗，并根据具体共病类型优化联合方案。