TAP Voice | 26年8月第03期

关键信息

■ 本文是 Nature 新闻报道，介绍美国 FDA 批准了首个针对发作性睡病根本病因的药物 oveporexton（商品名 Orzeyful）。该药由武田制药开发，属于食欲素激动剂，通过模拟 1 型发作性睡病患者大脑中缺失的食欲素肽、激活其受体来稳定觉醒与睡眠回路，而非仅缓解表面症状。

■ 两项 III 期临床试验纳入 273 名 1 型发作性睡病患者，结果显示每日两次口服该药可使患者白天保持清醒、夜间安稳入睡，并改善猝倒、睡眠瘫痪和幻觉等症状；患者反馈生活质量显著提升，礼来、Alkermes 等药企也已投入食欲素激动剂的研发竞赛，相关市场预计到 2030 年代初将超过 64 亿美元。

■ 研究人员指出 2 型发作性睡病病因尚未明确，且部分 1 型患者还存在蓝斑核神经元丢失，未来可能需要联合治疗；此外食欲素还参与食欲、焦虑和成瘾等通路，该药类有望拓展至 ADHD、多发性硬化及帕金森病相关疲劳等更广泛适应症。

关键信息

■ 本研究开发了 STARFISH 技术，将单分子荧光原位杂交与邻近连接分析相结合，可在不修饰新生多肽的情况下，以单分子灵敏度和约 3 个密码子的空间分辨率可视化原代神经元及体内内源性 mRNA 翻译的精确位点，灵敏度与分辨率均显著优于现有方法。

■ 利用 STARFISH，研究者发现尽管编码 tau 的 Mapt mRNA 广泛分布于神经元胞体、树突和轴突，tau 蛋白却仅在树突中翻译；约三分之一新合成的 tau 在树突中被神经元特异性的质膜相关蛋白酶体（神经蛋白酶体）共翻译或翻译周围快速降解，其余 tau 则可稳定存在数小时。

■ 神经蛋白酶体功能抑制会导致新合成 tau 的蛋白合成依赖性积累，并在体内引发体树突区错误定位的内源性 tau 过度磷酸化与纤维样聚集，提示该蛋白质稳态机制是对抗阿尔茨海默病 tau 病理的重要防线，其失效可能直接参与疾病发生。

■ 本研究采用机器学习模型分析左右大脑皮层之间的结构不对称性差异，模型先在从年轻成人到衰老老年人的健康大脑数据上训练，再应用于阿尔茨海默病（AD）和帕金森病等年龄相关疾病患者，以识别半球不对称性的异常改变模式。

■ 结果显示，AD 患者在群体水平上的脑不对称性变化与正常衰老模型所提示的轨迹不同，提示存在疾病特异性的脑不对称性改变；而健康老年人的脑不对称性变化则因 APOE 基因型而异，提示 AD 遗传风险与脑不对称性之间存在关联。

■ 研究者指出，这些发现为理解衰老和神经退行性疾病的脑结构变化提供了新视角，但相关机制尚需进一步研究验证，相关成果发表于Science Advances。